Identificación sistemática de secuencias reguladoras cis activas en células madre embrionarias de ratón y humanas.

Comprender la regulación transcripcional de las células pluripotentes es de fundamental interés y contribuirá en gran medida a los esfuerzos destinados a dirigir la diferenciación de las células madre embrionarias (ES) o la reprogramación de las células somáticas. Primero analizamos los perfiles transcripcionales de las células ES de ratón y las células germinales primordiales e identificamos genes regulados positivamente en células pluripotentes tanto in vitro como in vivo. Estos genes están enriquecidos para desempeñar funciones en la transcripción, la remodelación de la cromatina, el ciclo celular y la reparación del ADN. Desarrollamos un algoritmo computacional novedoso, CompMoby, que combina análisis de secuencias alineadas y no alineadas entre diferentes genomas con un modelo de segmentación probabilística para predecir sistemáticamente motivos cortos de ADN que regulan la expresión génica. CompMoby se utilizó para identificar motivos conservados sobrerrepresentados en genes regulados positivamente en células pluripotentes. Mostramos que los motivos son preferentemente activos en ES de ratón indiferenciados y en células germinales embrionarias de una manera específica de secuencia, y que pueden actuar como potenciadores en el contexto de un promotor endógeno. Es importante destacar que la actividad de los motivos se conserva en las células ES humanas. Además, mostramos que el factor de transcripción NF-Y se une específicamente a uno de los motivos, se expresa diferencialmente durante la diferenciación de las células ES y es necesario para la proliferación de las células ES. Este estudio proporciona conocimientos novedosos sobre las redes reguladoras transcripcionales de las células pluripotentes. Nuestros resultados sugieren que este enfoque sistemático puede aplicarse ampliamente para comprender las redes transcripcionales en especies de mamíferos.