El análisis genético sistemático de la región MHC revela fundamentos mecanicistas de las asociaciones del tipo HLA con la enfermedad.
Año de publicación:
2019
Identificación de PubMed:
31746734
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La región MHC está altamente asociada con enfermedades autoinmunes e infecciosas. Aquí llevamos a cabo un interrogatorio en profundidad de las asociaciones entre la variación genética, la expresión genética y la enfermedad. Creamos un mapa completo de variación regulatoria en la región del MHC utilizando WGS de 419 individuos para llamar a tipos de HLA de ocho dígitos y datos de secuencia de ARN de iPSC coincidentes. Sobre la base de este mapa regulatorio, exploramos señales GWAS para 4083 rasgos, detectando colocalización para 180 loci de enfermedades con eQTL. Mostramos que los análisis de eQTL que tienen en cuenta los haplotipos de tipo HLA tienen un poder sustancialmente mayor en comparación con el uso de variantes únicas. Examinamos la asociación entre el haplotipo ancestral 8.1 y la colonización retrasada en la fibrosis quística, postulando que la regulación negativa de la expresión de RNF5 es el mecanismo causal probable. Nuestro estudio proporciona información sobre la arquitectura genética de la región MHC e identifica asociaciones de enfermedades que se deben a la expresión diferencial de genes HLA y genes no HLA.
Resumen científico:
La región MHC está altamente asociada con enfermedades autoinmunes e infecciosas. Aquí llevamos a cabo un interrogatorio en profundidad de las asociaciones entre la variación genética, la expresión genética y la enfermedad. Creamos un mapa completo de variación regulatoria en la región del MHC utilizando WGS de 419 individuos para llamar a tipos de HLA de ocho dígitos y datos de secuencia de ARN de iPSC coincidentes. Sobre la base de este mapa regulatorio, exploramos señales GWAS para 4083 rasgos, detectando colocalización para 180 loci de enfermedades con eQTL. Mostramos que los análisis de eQTL que tienen en cuenta los haplotipos de tipo HLA tienen un poder sustancialmente mayor en comparación con el uso de variantes únicas. Examinamos la asociación entre el haplotipo ancestral 8.1 y la colonización retrasada en la fibrosis quística, postulando que la regulación negativa de la expresión de RNF5 es el mecanismo causal probable. Nuestro estudio proporciona información sobre la arquitectura genética de la región MHC e identifica asociaciones de enfermedades que se deben a la expresión diferencial de genes HLA y genes no HLA.