Desarrollo de ruta sintética para la preparación de laboratorio de eupalinilida E.
Año de publicación:
2017
Identificación de PubMed:
28440078
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El producto natural eupalinilida E tiene el potencial de abordar la escasez de células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) necesarias para el tratamiento de enfermedades y trastornos de la sangre. Eupalinilida E promueve la expansión de HSPC derivadas de la sangre del cordón umbilical (CB) y la sangre periférica movilizada e inhibe la diferenciación. Sin embargo, el suministro mundial de eupalinilida E se consumió en los estudios preliminares que validaron su potencial, lo que impidió experimentos adicionales. Sin material disponible para pruebas adicionales, no fue posible determinar el mecanismo de acción del compuesto ni realizar estudios sobre su capacidad para pasar de un hallazgo básico a un agente clínicamente útil. Para corregir esto hemos desarrollado la primera preparación de laboratorio del producto natural y la ruta sintética es capaz de generar material más que suficiente para soportar el desarrollo continuo en nuestros laboratorios así como proporcionar material para otros grupos de investigación tanto académicos como industriales.
Resumen científico:
Tras el descubrimiento de que el producto natural guaianolida eupalinilida E promueve la expansión de las células madre y progenitoras hematopoyéticas; el desarrollo de una ruta sintética para proporcionar acceso de laboratorio al producto natural se convirtió en una prioridad. La exploración de múltiples rutas sintéticas arrojó un enfoque que ha permitido una síntesis escalable del producto natural. Se clasificaron dos rutas que no lograron acceder a la eupalinilida E debido a que proporcionaron un diastereómero incorrecto o debido a una falta de eficiencia sintética. La estrategia exitosa se basó en oxidaciones alílicas en etapas tardías en dos posiciones separadas de la molécula, lo que aumentó significativamente la amplitud de las reacciones que podrían usarse hasta este punto. Después de la oxidación del enlace CH, se requirieron adaptaciones de las transformaciones químicas existentes para permitir reacciones de oxidación y reducción quimioselectiva. Estas transformaciones incluyeron una reducción de Luche modificada y una epoxidación selectiva de alcohol homoalílico.