Estudio de la displasia arritmogénica del ventrículo derecho con iPSC específicas del paciente.

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Año de publicación:
2013
Autores:
Changsung Kim, Johnson Wong, Jianyan Wen, Shirong Wang, Cheng Wang, Sean Spiering, Natalia G Kan, Sonia Forcales, Pier Lorenzo Puri, Teresa C Leone, Joseph E Marine, Hugh Calkins, Daniel P Kelly, Daniel P Judge, Huei- Sheng Vicente Chen
Identificación de PubMed:
23354045
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La mayoría de las enfermedades cardíacas que provocan muerte súbita o deterioro de las funciones de bombeo cardíaco en los jóvenes (<35 años) son el resultado de mutaciones genéticas heredadas de los padres. Es muy difícil encontrar una terapia curativa para estas enfermedades cardíacas hereditarias debido al diagnóstico tardío y la falta de comprensión de cómo las mutaciones genéticas causan estas enfermedades. Una de estas enfermedades cardíacas hereditarias se denomina displasia/miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD/C). Las características específicas de la enfermedad de ARVD/C son la pérdida progresiva del músculo cardíaco y su reemplazo por tejido adiposo y fibroso, lo que puede provocar ritmos cardíacos irregulares letales. Hemos logrado un avance significativo y modelamos con éxito la ARVD/C en unos pocos meses en cultivos celulares utilizando células madre versátiles derivadas de células de la piel de pacientes con ARVD/C con mutaciones genéticas en las proteínas de unión entre células. Estas células madre específicas de la enfermedad pueden dar lugar a células cardíacas, lo que nos permite descubrir anomalías específicas en el consumo de energía del corazón de los corazones ARVD/C que causan la disfunción y la muerte de estas células cardíacas enfermas. Nuestro estudio es el primero en demostrar que la inducción del metabolismo energético similar al de un adulto tiene un papel fundamental en el establecimiento de un modelo de enfermedad de inicio en la edad adulta utilizando células madre específicas del paciente. Utilizando este modelo, revelamos conocimientos patogénicos cruciales de que el trastorno metabólico en un entorno metabólico similar al de los adultos subyace a las patologías ARVD/C. Actualmente, no existe ninguna terapia que desacelere estas enfermedades cardíacas hereditarias, excepto la implantación de un dispositivo de descarga para prevenir la muerte súbita. Con nuestras líneas de células madre específicas para pacientes ARVD/C recientemente establecidas, hemos dilucidado nuevos mecanismos causantes de enfermedades y comenzado a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas modificadoras de la enfermedad.
Resumen científico:
La reprogramación celular de células somáticas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) específicas del paciente permite el modelado in vitro de trastornos genéticos humanos para investigaciones patógenas y exámenes terapéuticos. Sin embargo, el uso de cardiomiocitos derivados de iPSC (iPSC-CM) para modelar una enfermedad cardíaca de aparición en adultos sigue siendo un desafío debido a la incertidumbre sobre la capacidad de iPSC-CM relativamente inmaduros para recapitular completamente los fenotipos de enfermedades en adultos. La displasia/miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD/C) es una enfermedad cardíaca hereditaria caracterizada por infiltración grasa patológica y pérdida de cardiomiocitos predominantemente en el ventrículo derecho, que se asocia con arritmias ventriculares potencialmente mortales. Más del 50% de las personas afectadas tienen mutaciones en el gen desmosoma, más comúnmente en PKP2, que codifica la placofilina-2 (ref. 9). La edad media de presentación de DAVD/C es 26 años. Utilizamos métodos publicados previamente para generar líneas iPSC a partir de fibroblastos de dos pacientes con mutaciones ARVD/C y PKP2. Las iPSC-CM de PKP2 mutantes demuestran una translocación nuclear de placoglobina anormal y una actividad disminuida de beta-catenina en condiciones cardiogénicas; sin embargo, estas características anormales son insuficientes para reproducir los fenotipos patológicos de ARVD/C en condiciones cardiogénicas estándar. Aquí mostramos que la inducción de energía metabólica similar a la de un adulto desde un estado embrionario/glicolítico y la activación anormal del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-gamma) subyacen a la patogénesis de ARVD/C. Al coactivar el metabolismo normal dependiente de PPAR-alfa y la vía anormal de PPAR-gamma al vencer a los cuerpos embrioides (EB) con medios definidos, establecimos un modelo in vitro ARVD/C eficiente en 2 meses. Este modelo manifiesta lipogénesis y apoptosis exageradas en iPSC-CM PKP2 mutantes. Las iPSC-CM con una mutación homocigótica de PKP2 también tenían déficits en el manejo del calcio. Nuestro estudio es el primero en demostrar que la inducción del metabolismo similar al del adulto tiene un papel fundamental en el establecimiento de un modelo de enfermedad de inicio en la edad adulta utilizando iPSC específicas del paciente. Utilizando este modelo, revelamos conocimientos patogénicos cruciales de que el trastorno metabólico en un entorno metabólico similar al de los adultos subyace a las patologías ARVD/C, lo que nos permite proponer nuevas estrategias terapéuticas modificadoras de la enfermedad.