El perfil unicelular del rabdomiosarcoma alveolar revela que los inhibidores de la vía RAS son secuestradores del destino celular con relevancia terapéutica.

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Año de publicación:
2023
Autores:
Sara G Danielli, Ermelinda Porpiglia, Andrea J De Micheli, Natalia Navarro, Michael J Zellinger, Ingrid Bechtold, Samanta Kisele, Larissa Volken, Joana G Marques, Stephanie Kasper, Peter K Bode, Anton G Henssen, Dennis Gurgen, Olivier Delattre, Didier Surdez, Josep Roma, Peter Buhlmann, Helen M Blau, Marco Wachtel, Beat W Schafer
Identificación de PubMed:
36753540
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El rabdomiosarcoma (RMS) es un grupo de cánceres pediátricos con características de desarrollo del músculo esquelético. La jerarquía celular y los mecanismos que conducen a la detención del desarrollo siguen siendo difíciles de alcanzar. Aquí, combinamos secuenciación de ARN unicelular, citometría de masas e imágenes de alto contenido para resolver la heterogeneidad intratumoral de cultivos RMS primarios derivados de pacientes. Mostramos que el subtipo RMS alveolar agresivo (aRMS) contiene células madre de músculo plástico y progenitores cíclicos que impulsan el crecimiento tumoral, y una subpoblación de células diferenciadas que perdieron su potencial proliferativo y se correlacionan con mejores resultados. Si bien la quimioterapia elimina los progenitores cíclicos, enriquece los brazos para células madre musculares. Examinamos fármacos que secuestran aRMS hacia subpoblaciones clínicamente favorables e identificamos una combinación de inhibidores de RAF y MEK que induce potentemente la diferenciación miogénica e inhibe el crecimiento tumoral. En general, nuestro trabajo proporciona información sobre los estados de desarrollo que subyacen a la agresividad, la quimiorresistencia y la progresión de aRMS e identifica la vía RAS como un objetivo terapéutico prometedor.
Resumen científico:
El rabdomiosarcoma (RMS) es un grupo de cánceres pediátricos con características de desarrollo del músculo esquelético. La jerarquía celular y los mecanismos que conducen a la detención del desarrollo siguen siendo difíciles de alcanzar. Aquí, combinamos secuenciación de ARN unicelular, citometría de masas e imágenes de alto contenido para resolver la heterogeneidad intratumoral de cultivos RMS primarios derivados de pacientes. Mostramos que el subtipo RMS alveolar agresivo (aRMS) contiene células madre de músculo plástico y progenitores cíclicos que impulsan el crecimiento tumoral, y una subpoblación de células diferenciadas que perdieron su potencial proliferativo y se correlacionan con mejores resultados. Si bien la quimioterapia elimina los progenitores cíclicos, enriquece los brazos para células madre musculares. Examinamos fármacos que secuestran aRMS hacia subpoblaciones clínicamente favorables e identificamos una combinación de inhibidores de RAF y MEK que induce potentemente la diferenciación miogénica e inhibe el crecimiento tumoral. En general, nuestro trabajo proporciona información sobre los estados de desarrollo que subyacen a la agresividad, la quimiorresistencia y la progresión de aRMS e identifica la vía RAS como un objetivo terapéutico prometedor.