SHANK3 e IGF1 restauran los déficits sinápticos en las neuronas de pacientes con síndrome de deleción 22q13.
Año de publicación:
2013
Identificación de PubMed:
24132240
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El síndrome de deleción 22q13.3 (también conocido como síndrome de Phelan-McDermid) es un trastorno genético del neurodesarrollo caracterizado por retraso global en el desarrollo, trastornos graves del habla, discapacidad intelectual y autismo. El síndrome es causado por microdeleciones heterocigotas en la región terminal del cromosoma 22. Aunque se ha sugerido un gen candidato responsable de las anomalías neurológicas en los pacientes (SHANK3, que codifica una proteína de andamiaje de las sinapsis excitadoras), defectos celulares y moleculares asociados con este síndrome eran desconocidos. En el estudio publicado hoy en Nature, investigadores de la Universidad de Stanford informaron que las neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas de pacientes con síndrome de Phelan-McDermid y autismo tienen déficits en la transmisión sináptica excitadora debido al número reducido de sinapsis excitadoras. Los autores demostraron que SHANK3 es el principal responsable de estos déficits, ya que las neuronas de los pacientes habían reducido la expresión de SHANK3 y el aumento de los niveles de expresión de SHANK3 rescató los déficits sinápticos en las células de los pacientes. Los autores también probaron varios fármacos para determinar su capacidad para aumentar el número de sinapsis excitadoras en neuronas derivadas de pacientes y descubrieron que el tratamiento prolongado con el factor de crecimiento de insulina 1 (IGF1) restaura completamente la transmisión sináptica excitadora en las células de los pacientes. Curiosamente, IGF1 produjo su acción aumentando el número de diferentes tipos de sinapsis excitadoras que expresan la proteína de andamio PSD95 y carecen de expresión de SHANK3. En resumen, este estudio aporta conocimientos importantes sobre los mecanismos celulares y moleculares implicados en la pérdida y ganancia de la función sináptica en neuronas humanas de pacientes con síndrome de Phelan-McDermid y autismo. También sugiere que las neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas de pacientes serán útiles para comprender y desarrollar tratamientos para los trastornos psiquiátricos y del desarrollo neurológico.
Resumen científico:
El síndrome de Phelan-McDermid (PMDS) es un trastorno complejo del desarrollo neurológico caracterizado por un retraso global en el desarrollo, graves alteraciones del habla, discapacidad intelectual y un mayor riesgo de trastornos del espectro autista (TEA). El síndrome premenstrual es causado por deleciones heterocigotas del cromosoma 22q13.3. Entre los genes en la región eliminada se encuentra SHANK3, que codifica una proteína en la densidad postsináptica (PSD). Mutaciones raras en SHANK3 se han asociado con TEA idiopáticos, discapacidad intelectual no sindrómica y esquizofrenia. Aunque se considera que SHANK3 es el gen candidato más probable para las anomalías neurológicas en pacientes con síndrome premenstrual, se desconocen los fenotipos celulares y moleculares asociados con este síndrome en las neuronas humanas. Generamos células madre pluripotentes inducidas (iPS) de personas con síndrome premenstrual y autismo y las utilizamos para producir neuronas funcionales. Mostramos que las neuronas PMDS tienen una expresión reducida de SHANK3 y defectos importantes en la transmisión sináptica excitadora, pero no inhibidora. La transmisión sináptica excitadora en las neuronas PMDS se puede corregir restaurando la expresión de SHANK3 o tratando las neuronas con factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1). El tratamiento con IGF1 promueve la formación de sinapsis excitadoras maduras que carecen de SHANK3 pero contienen receptores PSD95 y N-metil-d-aspartato (NMDA) con una cinética de desactivación rápida. Nuestros hallazgos proporcionan evidencia directa de una alteración en la proporción de excitación e inhibición celular en las neuronas del PMDS, y apuntan a una vía molecular que puede reclutarse para restaurarla.