Detección de arritmia inducida por fármacos [corregida] utilizando cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos y conjuntos de microelectrodos de baja impedancia.
Año de publicación:
2013
Identificación de PubMed:
24030418
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El desarrollo de fármacos se ve obstaculizado por el efecto secundario inesperado de estos fármacos sobre la función cardíaca. En particular, muchos medicamentos han sido retirados del mercado debido a su toxicidad para el corazón o se les ha impedido un mayor desarrollo clínico debido a la evidencia de toxicidad en líneas celulares artificiales desarrolladas con la intención de eliminar medicamentos tóxicos. Estos ensayos, sin embargo, son imperfectos debido a su falta de similitud con las células del músculo cardíaco humano. Desarrollamos un ensayo utilizando células del músculo cardíaco generadas a partir de células madre pluripotentes inducidas por humanos para observar los efectos de un panel completo de medicamentos sobre el ritmo de los latidos y la contracción de estas células del músculo cardíaco humano. Vimos que muchos de los medicamentos que se sabe que causan problemas del ritmo cardíaco también exhiben ese comportamiento en las células del músculo cardíaco humano generadas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Nuestro ensayo pudo predecir correctamente los medicamentos que causan problemas de ritmo anormal en los pacientes y los que son seguros. Creemos que este ensayo que utiliza iPSC humanas es sensible, sólido y eficiente para probar la efectividad de los medicamentos que tratan el ritmo cardíaco anormal, así como para predecir la toxicidad de los medicamentos en los pacientes.
Resumen científico:
ANTECEDENTES: La arritmia inducida por fármacos es una de las causas más comunes de fracaso en el desarrollo de fármacos y retirada del mercado. Este estudio probó si los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC-CM) combinados con un sistema de matriz de microelectrodos (MEA) de baja impedancia podrían mejorar los métodos de detección de cardiotoxicidad preclínica estándar de la industria, identificar los efectos de medicamentos bien caracterizados y dilucidar los factores de riesgo subyacentes de la arritmia inducida por fármacos. Las hiPSC-CM pueden ser ventajosas sobre las líneas celulares inmortalizadas porque poseen características funcionales similares a las de los cardiomiocitos humanos primarios y pueden generarse en cantidades ilimitadas. MÉTODOS Y RESULTADOS: Se determinaron las respuestas farmacológicas de cuerpos embrioides latentes expuestos a un panel completo de fármacos entre 65 y 95 días después de la inducción. Las respuestas de los hiPSC-CM a los fármacos fueron cualitativa y cuantitativamente consistentes con los efectos de los fármacos informados en la literatura. Los bloqueadores torsadogénicos de hERG, como el sotalol y la quinidina, produjeron efectos estadística y fisiológicamente significativos, consistentes con los estudios de patch-clamp, en los cardiomiocitos hESC-CM derivados de células madre embrionarias humanas. Los bloqueadores de hERG falsos negativos y falsos positivos se identificaron con precisión. De acuerdo con los estudios publicados que utilizaron modelos animales, se observaron posdespolarizaciones tempranas y latidos ectópicos en el 33% y el 40% de los cuerpos embrioides tratados con sotalol y quinidina, respectivamente, en comparación con posdespolarizaciones tempranas y latidos ectópicos insignificantes en los controles no tratados. CONCLUSIONES: Encontramos que las arritmias inducidas por fármacos pueden recapitularse en hiPSC-CM y documentarse con MEA de baja impedancia. Nuestros datos indican que el ensayo MEA/hiPSC-CM es una plataforma sensible, robusta y eficiente para probar la efectividad de los fármacos y para la detección de arritmias. Este sistema puede tener un gran potencial para reducir los costos de desarrollo de fármacos y puede proporcionar ventajas significativas sobre los ensayos estándar actuales de la industria que utilizan líneas celulares inmortalizadas o modelos animales.