Un sistema de protección para la terapia con células T rejuvenecidas derivadas de células madre pluripotentes inducidas.
Año de publicación:
2015
Identificación de PubMed:
26321144
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La inmunoterapia adoptiva con células T es una posible estrategia terapéutica para combatir varios tipos de cáncer. Sin embargo, las células T altamente expandidas no han demostrado ser particularmente efectivas. Esto se explica en parte por el agotamiento y las pérdidas de función que se producen durante la expansión ex vivo de las células T. Para una inmunoterapia adoptiva eficaz, lo que necesitamos no son células T "agotadas", sino un gran número de células T "jóvenes y activas" que puedan matar tumores. Para abordar este problema, hemos desarrollado recientemente un nuevo sistema en el que las células T asesinas (CTL) específicas de antígeno se pueden rejuvenecer reprogramándolas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y rediferenciandolas mientras se expande su número, produciendo abundantes células T rejuvenecidas. (células rejT). Confirmamos la eficacia in vivo de estas células rejT contra tumores inducidos por EBV inoculados en ratones inmunodeficientes. Para aumentar la seguridad de esta nueva terapia con células rejT, insertamos un sistema suicida inducible por fármacos en las iPSC derivadas de células T. Tanto las iPSC como las células rejT derivadas de ellas indujeron la muerte celular después de la administración del fármaco inductor in vivo, demostrando así la eficacia de este sistema de seguridad. Los resultados facilitan la aplicación clínica de la terapia con células rejT y otras ramas de la medicina regenerativa derivada de iPSC.
Resumen científico:
El descubrimiento de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) ha abierto nuevas vías prometedoras para terapias en medicina regenerativa. Sin embargo, el potencial tumorigénico de las iPSC indiferenciadas es un importante problema de seguridad para la traducción clínica. Para abordar este problema, demostramos la eficacia de la terapia génica suicida mediante la introducción de caspasa-9 inducible (iC9) en las iPSC. La activación de iC9 con un inductor químico de dimerización (CID) específico inicia una cascada de caspasas que elimina las iPSC y los tumores originados a partir de iPSC. Introdujimos este sistema de protección iC9/CID en un modelo de terapia de linfocitos T citotóxicos rejuvenecidos (rejCTL) derivados de iPSC previamente informado y confirmamos que podemos generar rejCTL a partir de iPSC que expresan altos niveles de iC9 sin alterar la actividad de destrucción específica del antígeno. Los rejCTL que expresan iC9 ejercen efectos antitumorales in vivo. El sistema induce de manera eficiente y segura la apoptosis en estos rejCTL. Estos resultados se unen para sugerir que el sistema de protección iC9/CID es una herramienta prometedora para futuros enfoques de terapia clínica mediados por iPSC.