Un papel de la proteína von Hippel-Lindau en la función de las células beta pancreáticas.

OBJETIVO: El gen Vhlh codifica la proteína von Hippel-Lindau (VHL), un supresor de tumores que desempeña un papel clave en la respuesta celular a la detección de oxígeno. En los seres humanos, una mutación de la línea germinal en el gen VHL conduce a la enfermedad de von Hippel-Lindau, un síndrome familiar caracterizado por tumores benignos y malignos del riñón, el sistema nervioso central y el páncreas. DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN: Utilizamos la recombinación Cre-lox para eliminar Vhlh en células beta pancreáticas de ratón adulto. La morfología de los islotes mutantes se evalúa mediante análisis de inmunofluorescencia. Para determinar el estado funcional de los islotes Vhlh(-/-), se mide la secreción de insulina in vivo e in vitro, y se utiliza PCR cuantitativa para identificar cambios en la expresión génica. RESULTADOS: La pérdida de VHL en las células beta conduce a un fenotipo de intolerancia grave a la glucosa en animales adultos. Aunque la VHL no es necesaria para la especificación y el desarrollo de las células beta, es fundamental para su función. La producción de insulina es normal en las células beta que carecen de VHL; sin embargo, la secreción de insulina en presencia de altas concentraciones de glucosa se ve alterada. Además, la pérdida de VHL conduce a una desregulación de las enzimas glicolíticas, lo que apunta a una perturbación de la homeostasis energética intracelular. CONCLUSIONES: Mostramos que la pérdida de VHL en las células beta conduce a defectos en la homeostasis de la glucosa, lo que indica un papel importante y previamente no apreciado de VHL en la función de las células beta. Creemos que los ratones con deficiencia de Vhlh específica de células beta podrían ser una herramienta útil como modelo de "hipoxia genética", para desentrañar el posible vínculo entre la señalización de la hipoxia y el deterioro de la función de las células beta.