El estrés de replicación es un potente impulsor del deterioro funcional en las células madre hematopoyéticas envejecidas.

Este estudio proporciona nuevos conocimientos importantes sobre la mecánica del envejecimiento de HSC. Las HSC se renuevan automáticamente de por vida, lo que las convierte en una de las pocas células sanguíneas que realmente envejecen. Paradójicamente, aunque las HSC se expanden numéricamente con la edad, su actividad funcional disminuye con el tiempo, lo que resulta en una producción de sangre degradada y un injerto deficiente después del trasplante. Si bien se han propuesto muchos factores que impulsan el envejecimiento de las HSC, la razón por la cual la función de las HSC se degrada con la edad sigue siendo en gran medida desconocida. Aquí, mostramos que el ciclo de las HSC antiguas tiene niveles elevados de estrés de replicación asociados con defectos del ciclo celular y brechas/roturas cromosómicas, que se deben a una menor expresión de los componentes de la ADN helicasa de mantenimiento de minicromosomas (MCM) y a una dinámica alterada de las horquillas de replicación del ADN. No obstante, las HSC antiguas sobreviven a la replicación a menos que se enfrenten a un fuerte desafío de replicación, como el tratamiento con fármacos estresantes de la replicación in vitro o el trasplante in vivo. Además, una vez que las HSC antiguas restablecen la inactividad, el estrés de replicación residual en los genes del ADN ribosómico (ADNr) conduce a la formación de señales γH2AX asociadas a nucleolares, que persisten principalmente debido a la desfosforilación ineficaz de H2AX por la fosfatasa PP4c mal localizada en lugar de un daño continuo en el ADN. . El γH2AX nucleolar persistente también actúa como una modificación de histonas que marca el silenciamiento transcripcional de los genes de ADNr y la disminución de la biogénesis de ribosomas en HSC antiguas inactivas. Nuestros resultados identifican el estrés de replicación como un potente impulsor del deterioro funcional en las HSC antiguas y destacan la ADN helicasa de MCM como un objetivo molecular potencial para las terapias de rejuvenecimiento. También sugieren una nueva función no canónica para γH2AX como una modificación epigenética de histonas que marca el silenciamiento de la maquinaria de transcripción, lo que podría ser un mecanismo importante para bloquear la transcripción en regiones genómicas que se someten a reparación del ADN. Ahora será importante determinar si la disminución de la transcripción del gen rDNA en HSC antiguas inactivas desempeña un papel en los síndromes de falla de la MO y otros defectos sanguíneos relacionados con la edad relacionados con la función defectuosa de los ribosomas. Este artículo apareció en una vista previa de Nature (512:140-141, 2014) y fue seleccionado para la Facultad de Biología 1000.