Funciones relativas de TGF-beta1 y Wnt en la regulación sistémica y el envejecimiento de las respuestas de las células satélite.

Las células madre musculares (satélites) son relativamente resistentes al envejecimiento celular autónomo. En cambio, su perfil de señalización endógena y su capacidad regenerativa están fuertemente influenciados por el P-Smad3 envejecido, su nicho diferenciado y la circulación envejecida. Con respecto a las fibras musculares, previamente establecimos que un cambio de Notch activo a un factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) excesivo induce inhibidores de CDK en las células satélite, interfiriendo así con las respuestas miogénicas productivas. Por el contrario, se sugirió que el inhibidor sistémico de la reparación muscular, elevado en sueros antiguos, era Wnt. Aquí, examinamos la actividad miogénica dependiente de la edad de los sueros TGF-beta1 y su posible interacción con Wnt sistémico. Descubrimos que el suero TGF-beta1 se eleva en humanos y ratones de edad avanzada, mientras que el Wnt sistémico permanece indetectable en estas especies. Wnt tampoco logró inhibir la miogenicidad de las células satélite, mientras que TGF-beta1 suprimió el potencial regenerativo de forma bifásica. Curiosamente, los niveles jóvenes de TGF-beta1 eran inhibidores y los sueros jóvenes suprimían la miogénesis si se activaba el TGF-beta1. Nuestros datos sugieren que los niveles de TGF-beta1 en suero derivados de plaquetas, o los niveles de TGF-beta1 endocrino, no explican la inhibición de la regeneración muscular dependiente de la edad por parte de esta citoquina. In vivo, el anticuerpo neutralizante del TGF-beta, o un señuelo soluble, no logró reducir el TGF-beta1 sistémico ni rescatar la miogénesis en ratones viejos. Sin embargo, la regeneración muscular mejoró mediante la administración sistémica de un inhibidor de la quinasa del receptor TGF-beta, que atenuó la señalización de TGF-beta en el músculo esquelético. En resumen, estos hallazgos argumentan en contra de la vía endocrina de un bloqueo dependiente de TGF-beta1 en la regeneración muscular, identifican modalidades fisiológicas de cambios impuestos por la edad en TGF-beta1 e introducen nuevas estrategias terapéuticas para la restauración amplia de la reparación de órganos envejecidos.