Recapitulación del envejecimiento prematuro con iPSC del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford.

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Año de publicación:
2011
Autores:
GH Liu, BZ Barkho, S Ruiz, D Diep, J Qu, SL Yang, AD Panopoulos, K Suzuki, L Kurian, C Walsh, J Thompson, S Boue, HL Fung, Martinez I Sancho, K Zhang, JY Iii, JC belmonte
Identificación de PubMed:
21346760
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad humana rara y mortal de envejecimiento prematuro, caracterizada por arteriosclerosis prematura y degeneración de las células del músculo liso vascular (SMC). El HGPS es causado por una mutación puntual única en el gen de la lámina A (LMNA), que da como resultado la generación de progerina, un mutante de empalme truncado de la lámina A. La acumulación de progerina conduce a varios defectos nucleares asociados con el envejecimiento, incluida la desorganización de la lámina nuclear y su pérdida. de heterocromatina. Aquí informamos la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de fibroblastos obtenidos de pacientes con HGPS. Las HGPS-iPSC muestran ausencia de progerina y, lo que es más importante, carecen de la envoltura nuclear y de las alteraciones epigenéticas normalmente asociadas con el envejecimiento prematuro. Tras la diferenciación de HGPS-iPSC, se restaura la progerina y sus consecuencias fenotípicas asociadas al envejecimiento. Específicamente, la diferenciación dirigida de HGPS-iPSC a SMC conduce a la aparición de fenotipos de senescencia prematura asociados con el envejecimiento vascular. Además, nuestros estudios identifican la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNAPKcs, también conocida como PRKDC) como un objetivo posterior de la progerina. La ausencia de la holoenzima nuclear DNAPK se correlaciona con el envejecimiento prematuro y fisiológico. Debido a que la progerina también se acumula durante el envejecimiento fisiológico, nuestros resultados proporcionan un modelo basado en iPSC in vitro para estudiar la patogénesis del envejecimiento vascular fisiológico y prematuro en humanos.
Resumen científico:
El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad humana rara y mortal de envejecimiento prematuro, caracterizada por arteriosclerosis prematura y degeneración de las células del músculo liso vascular (SMC). El HGPS es causado por una mutación puntual única en el gen de la lámina A (LMNA), que da como resultado la generación de progerina, un mutante de empalme truncado de la lámina A. La acumulación de progerina conduce a varios defectos nucleares asociados con el envejecimiento, incluida la desorganización de la lámina nuclear y su pérdida. de heterocromatina. Aquí informamos la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de fibroblastos obtenidos de pacientes con HGPS. Las HGPS-iPSC muestran ausencia de progerina y, lo que es más importante, carecen de la envoltura nuclear y de las alteraciones epigenéticas normalmente asociadas con el envejecimiento prematuro. Tras la diferenciación de HGPS-iPSC, se restaura la progerina y sus consecuencias fenotípicas asociadas al envejecimiento. Específicamente, la diferenciación dirigida de HGPS-iPSC a SMC conduce a la aparición de fenotipos de senescencia prematura asociados con el envejecimiento vascular. Además, nuestros estudios identifican la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNAPKcs, también conocida como PRKDC) como un objetivo posterior de la progerina. La ausencia de la holoenzima nuclear DNAPK se correlaciona con el envejecimiento prematuro y fisiológico. Debido a que la progerina también se acumula durante el envejecimiento fisiológico, nuestros resultados proporcionan un modelo basado en iPSC in vitro para estudiar la patogénesis del envejecimiento vascular fisiológico y prematuro en humanos.