El sondeo de la vía de respuesta al litio en las hiPSC implica el punto de ajuste fosforregulador de un modulador citoesquelético en la patogénesis bipolar.

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Año de publicación:
2017
Autores:
Brian TD Tobe, Andrew M Crain, Alicia M Winquist, Barbara Calabrese, Hiroko Makihara, Wen-Ning Zhao, Jasmin Lalonde, Haruko Nakamura, Glenn Konopaske, Michelle Sidor, Cameron D Pernia, Naoya Yamashita, Moyuka Wada, Yuuka Inoue, Fumio Nakamura , Steven D Sheridan, Ryan W Logan, Michael Brandel, Dongmei Wu, Joshua Hunsberger, Laurel Dorsett, Cordulla Duerr, Ranor CB Basa, Michael J McCarthy, Namrata D Udeshi, Philipp Mertins, Steven A Carr, Guy A Rouleau, Lina Mastrangelo, Jianxue Li, Gustavo J Gutiérrez, Laurence M Brill, Nikolaos Venizelos, Guang Chen, Jeffrey S Nye, Husseini Manji, Jeffrey H Price, Colleen A McClung, Hagop S Akiskal, Martin Alda, De-Maw M Chuang, Joseph T Coyle, Yang Liu, Yang D Teng, Toshio Ohshima, Katsuhiko Mikoshiba, Richard L Sidman, Shelley Halpain, Stephen J Haggarty, Yoshio Goshima, Evan Y Snyder
Identificación de PubMed:
28500272
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La patogénesis molecular del trastorno bipolar (TLP) no se conoce bien. El uso de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC) para desentrañar dichos mecanismos en enfermedades poligénicas suele ser un desafío. Sin embargo, las hiPSC de pacientes con TLP que respondían al litio ofrecieron oportunidades únicas para discernir el objetivo del litio y, por lo tanto, obtener información molecular sobre el TLP. Al perfilar la proteómica de las neuronas derivadas de BDP-hiPSC, encontramos que el litio altera el estado de fosforilación de la proteína 2 mediadora de la respuesta de colapsina (CRMP2). El CRMP2 activo no fosforilado, que se une al citoesqueleto, está presente en toda la neurona; El CRMP2 fosforilado inactivo, que se disocia del citoesqueleto, sale de las espinas dendríticas. La eliminación de CRMP2 produce dendritogénesis aberrante con densidad de columna disminuida y pérdida de capacidad de respuesta al litio (LiR). El "punto de ajuste" para la proporción de pCRMP2:CRMP2 se eleva únicamente en las neuronas derivadas de hiPSC de pacientes con TLP LiR, pero no con otros trastornos psiquiátricos (incluido el TLP que no responde al litio) y neurológicos. El litio (y otros moduladores de la vía) reduce el pCRMP2, lo que aumenta el área y la densidad de la columna. Los cerebros humanos con TLP muestran proporciones igualmente elevadas y densidades de columna disminuidas; La terapia con litio normaliza las proporciones y las espinas. De acuerdo con tales "opatías de la columna vertebral", las neuronas humanas LiR BPD con proporciones anormales muestran pendientes anormalmente pronunciadas para el flujo de calcio; el litio normaliza ambos. Desde el punto de vista del comportamiento, los ratones transgénicos que reproducen el sitio de acción postulado del litio en la desfosforilación de CRMP2 emulan el LiR en el TLP. Estos datos sugieren que la "vía de respuesta del litio" en la TLP gobierna la fosforilación de CRMP2, que regula la organización del citoesqueleto, particularmente en las espinas, modulando las redes neuronales. Las aberraciones en la regulación postraduccional de esta molécula crítica para el desarrollo pueden ser la base de la patogénesis del TLP de LiR. De manera instructiva, examinar el perfil proteómico en las hiPSC de un agente funcional, incluso uno cuyo mecanismo de acción se desconoce, podría revelar vías patogénicas intracelulares que de otro modo serían inescrutables.
Resumen científico:
La patogénesis molecular del trastorno bipolar (TLP) no se conoce bien. El uso de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC) para desentrañar dichos mecanismos en enfermedades poligénicas suele ser un desafío. Sin embargo, las hiPSC de pacientes con TLP que respondían al litio ofrecieron oportunidades únicas para discernir el objetivo del litio y, por lo tanto, obtener información molecular sobre el TLP. Al perfilar la proteómica de las neuronas derivadas de BDP-hiPSC, encontramos que el litio altera el estado de fosforilación de la proteína 2 mediadora de la respuesta de colapsina (CRMP2). El CRMP2 activo no fosforilado, que se une al citoesqueleto, está presente en toda la neurona; El CRMP2 fosforilado inactivo, que se disocia del citoesqueleto, sale de las espinas dendríticas. La eliminación de CRMP2 produce dendritogénesis aberrante con densidad de columna disminuida y pérdida de capacidad de respuesta al litio (LiR). El "punto de ajuste" para la proporción de pCRMP2:CRMP2 se eleva únicamente en las neuronas derivadas de hiPSC de pacientes con TLP LiR, pero no con otros trastornos psiquiátricos (incluido el TLP que no responde al litio) y neurológicos. El litio (y otros moduladores de la vía) reduce el pCRMP2, lo que aumenta el área y la densidad de la columna. Los cerebros humanos con TLP muestran proporciones igualmente elevadas y densidades de columna disminuidas; La terapia con litio normaliza las proporciones y las espinas. De acuerdo con tales "opatías de la columna vertebral", las neuronas humanas LiR BPD con proporciones anormales muestran pendientes anormalmente pronunciadas para el flujo de calcio; el litio normaliza ambos. Desde el punto de vista del comportamiento, los ratones transgénicos que reproducen el sitio de acción postulado del litio en la desfosforilación de CRMP2 emulan el LiR en el TLP. Estos datos sugieren que la "vía de respuesta del litio" en la TLP gobierna la fosforilación de CRMP2, que regula la organización del citoesqueleto, particularmente en las espinas, modulando las redes neuronales. Las aberraciones en la regulación postraduccional de esta molécula crítica para el desarrollo pueden ser la base de la patogénesis del TLP de LiR. De manera instructiva, examinar el perfil proteómico en las hiPSC de un agente funcional, incluso uno cuyo mecanismo de acción se desconoce, podría revelar vías patogénicas intracelulares que de otro modo serían inescrutables.