Los tumores primarios y metastásicos exhiben diferencias a nivel de sistemas en la dependencia de la función respiratoria mitocondrial.
Año de publicación:
2022
Identificación de PubMed:
36137002
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El efecto Warburg, la glucólisis aeróbica, es una característica distintiva de las células cancerosas cultivadas en cultivo. Sin embargo, las funciones relativas de la glucólisis y el metabolismo respiratorio para apoyar el crecimiento tumoral in vivo y procesos como la diseminación tumoral y el crecimiento metastásico siguen siendo poco conocidos, particularmente a nivel de sistemas. Utilizando una minibiblioteca CRISPRi enriquecida con proteínas ribosómicas mitocondriales y genes de la cadena respiratoria en múltiples líneas celulares de cáncer de pulmón humano, analizamos los requisitos metabólicos in vivo en tumores de xenoinjerto cultivados en distintos contextos anatómicos. Si bien la eliminación de la proteína ribosómica mitocondrial y los genes de la cadena respiratoria (genes mitorrespiratorios) tiene poco impacto en el crecimiento in vitro, las células tumorales dependen en gran medida de estos genes cuando se cultivan in vivo como xenoinjertos de tumores de pulmón ortotópicos primarios o en el flanco. Por el contrario, la función respiratoria es comparativamente prescindible para el crecimiento de tumores metastásicos. El análisis de RNA-Seq y metabolómica de células tumorales que expresan sgRNA individuales contra genes mitorrespiratorios indica una sobreexpresión de genes glucolíticos y una mayor sensibilidad de la inhibición glucolítica en comparación con el control cuando se cultivan in vitro, pero cuando se cultivan in vivo como tumores primarios, estas células regulan negativamente la glucolítica. mecanismos. Estos estudios demuestran que perturbaciones discretas de la función de la cadena respiratoria mitocondrial impactan el crecimiento tumoral in vivo de una manera específica del contexto con impactos diferenciales en los tumores primarios y metastásicos.
Resumen científico:
El efecto Warburg, la glucólisis aeróbica, es una característica distintiva de las células cancerosas cultivadas en cultivo. Sin embargo, las funciones relativas de la glucólisis y el metabolismo respiratorio para apoyar el crecimiento tumoral in vivo y procesos como la diseminación tumoral y el crecimiento metastásico siguen siendo poco conocidos, particularmente a nivel de sistemas. Utilizando una minibiblioteca CRISPRi enriquecida con proteínas ribosómicas mitocondriales y genes de la cadena respiratoria en múltiples líneas celulares de cáncer de pulmón humano, analizamos los requisitos metabólicos in vivo en tumores de xenoinjerto cultivados en distintos contextos anatómicos. Si bien la eliminación de la proteína ribosómica mitocondrial y los genes de la cadena respiratoria (genes mitorrespiratorios) tiene poco impacto en el crecimiento in vitro, las células tumorales dependen en gran medida de estos genes cuando se cultivan in vivo como xenoinjertos de tumores de pulmón ortotópicos primarios o en el flanco. Por el contrario, la función respiratoria es comparativamente prescindible para el crecimiento de tumores metastásicos. El análisis de RNA-Seq y metabolómica de células tumorales que expresan sgRNA individuales contra genes mitorrespiratorios indica una sobreexpresión de genes glucolíticos y una mayor sensibilidad de la inhibición glucolítica en comparación con el control cuando se cultivan in vitro, pero cuando se cultivan in vivo como tumores primarios, estas células regulan negativamente la glucolítica. mecanismos. Estos estudios demuestran que perturbaciones discretas de la función de la cadena respiratoria mitocondrial impactan el crecimiento tumoral in vivo de una manera específica del contexto con impactos diferenciales en los tumores primarios y metastásicos.