Polycomb-like 3 promueve la unión del complejo represivo 2 de Polycomb a las islas CpG y la autorrenovación de las células madre embrionarias.
Año de publicación:
2012
Identificación de PubMed:
22438827
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El desarrollo embrionario requiere cambios coordinados en la expresión genética para diferenciar tipos de células específicas. La regulación genética coordinada también es importante para mantener la homeostasis de los tejidos y prevenir el cáncer. Las modificaciones de las histonas contribuyen al control de la expresión genética al afectar la estructura de la cromatina y el reclutamiento de proteínas reguladoras. El complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2) cataliza la metilación de un residuo de lisina en la histona H3, un paso temprano en la represión genética. Aún no está claro cómo se recluta y regula PRC2 en muchos genes. Aquí, describimos datos que indican que Polycomb-like 3 (Pcl3), una proteína regulada positivamente en diversos cánceres, es un componente de PRC2 que promueve la unión y la función de PRC2 en los genes diana. También demostramos que Pcl3 es importante para la autorrenovación de las células madre embrionarias. Estos hallazgos indican que Pcl3 es un regulador crítico de la represión genética y la autorrenovación de las células madre que actúa controlando la actividad de PRC2.
Resumen científico:
El complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2) trimetila la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3) para regular la expresión genética durante diversas transiciones biológicas en el desarrollo, la diferenciación de células madre embrionarias (ESC) y el cáncer. Aquí, mostramos que Polycomb-like 3 (Pcl3) es un componente de PRC2 que promueve la autorrenovación de ESC. Utilizando espectrometría de masas, identificamos a Pcl3 como un compañero de unión de Suz12 y confirmamos las interacciones de Pcl3 con los componentes centrales de PRC2 mediante coinmunoprecipitación. La eliminación de Pcl3 en las ESC aumenta la diferenciación espontánea, pero no afecta las decisiones de diferenciación temprana evaluadas en teratomas y cuerpos embrioides, lo que indica que Pcl3 tiene un papel específico en la regulación de la autorrenovación de las ESC. De acuerdo con que Pcl3 promueve la función PRC2, la disminución de los niveles de Pcl3 reduce los niveles de H3K27me3, mientras que la sobreexpresión de Pcl3 aumenta los niveles de H3K27me3. Además, la inmunoprecipitación y secuenciación de cromatina (ChIP-seq) revelan que Pcl3 se co-localiza con el componente central de PRC2, Suz12, y el agotamiento de Pcl3 disminuye la unión de Suz12 en más del 60% de los objetivos de PRC2. La mutación de residuos conservados dentro del dominio Tudor Pcl3, un dominio implicado en el reconocimiento de histonas metiladas, compromete la formación de H3K27me3, lo que sugiere que el dominio Tudor de Pcl3 es esencial para su función. También mostramos que Pcl3 y su parálogo, Pcl2, existen en diferentes complejos PRC2 pero se unen a muchos de los mismos objetivos de PRC2, particularmente a las islas CpG reguladas por Pcl3. Por lo tanto, Pcl3 es un componente de PRC2 crítico para la autorrenovación de ESC, la metilación de histonas y el reclutamiento de PRC2 en un subconjunto de sus sitios genómicos.