Diferencias fenotípicas en hiPSC NPC derivados de pacientes con esquizofrenia.
Año de publicación:
2014
Identificación de PubMed:
24686136
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Cuando las células de la piel se reprograman en células madre y luego se diferencian en células cerebrales, las células cerebrales generadas permanecen inmaduras y son más similares a las que se encuentran en los fetos del primer trimestre. Por lo tanto, cuando utilizamos esta técnica para generar células cerebrales de pacientes con esquizofrenia, debemos ser conscientes de que estamos estudiando con mayor precisión la predisposición a la enfermedad, en lugar de la esquizofrenia per se. Realizamos un análisis de todo el genoma basado en descubrimientos del ARN y las proteínas en las células cerebrales de control y de esquizofrenia, para comprender mejor en qué se diferencian. Las células cerebrales de la esquizofrenia mostraron una expresión genética anormal y niveles de proteínas relacionados con la remodelación del citoesqueleto y el estrés oxidativo. A partir de esto predijimos, y posteriormente confirmamos, una migración aberrante y un aumento del estrés oxidativo en estas células. Creemos que las células cerebrales derivadas de células madre son una herramienta valiosa para estudiar los mecanismos de desarrollo que contribuyen a la predisposición a la esquizofrenia.
Resumen científico:
De acuerdo con informes recientes que indican que las neuronas diferenciadas in vitro de las células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC) son inmaduras en relación con las del cerebro humano, las comparaciones de la expresión genética de nuestras neuronas derivadas de hiPSC con el Allen BrainSpan Atlas indican que se parecen más a las fetales. tejido cerebral. Este hallazgo sugiere que, en lugar de modelar las características tardías de la esquizofrenia (SZ), los modelos basados en hiPSC pueden ser más adecuados para el estudio de la predisposición a la enfermedad. Ahora informamos que una fracción significativa de la firma genética de las neuronas derivadas de SZ hiPSC se conserva en las células progenitoras neurales (NPC) de SZ hiPSC. Utilizamos dos enfoques independientes basados en descubrimientos (expresión genética de microarrays y etiquetado de isótopos estables mediante análisis de espectrometría de masas proteómica cuantitativa con aminoácidos en cultivos celulares (SILAC)) para identificar fenotipos celulares en NPC hiPSC de SZ de cuatro pacientes con SZ. A partir de nuestros hallazgos de que los NPC de SZ hiPSC muestran una expresión genética anormal y niveles de proteínas relacionados con la remodelación del citoesqueleto y el estrés oxidativo, predijimos, y posteriormente observamos, una migración aberrante y un aumento del estrés oxidativo en los NPC de SZ hiPSC. Estos fenotipos NPC reproducibles se identificaron mediante ensayos escalables que se pueden aplicar a cohortes ampliadas de pacientes con SZ, lo que los convierte en una herramienta potencialmente valiosa para estudiar los mecanismos de desarrollo que contribuyen a SZ. Publicación en línea avanzada de Psiquiatría molecular, 1 de abril de 2014; doi:10.1038/mp.2014.22.