PAWI-2 supera la resistencia del tumor y la resistencia a los medicamentos mediante la detención del ciclo celular en células madre de cáncer de páncreas dependientes de la integrina beta3-KRAS.
Año de publicación:
2020
Identificación de PubMed:
32514015
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Hoy en día, el cáncer de páncreas (PC) sigue siendo un problema de salud importante en los EE. UU. El hecho de que las células madre cancerosas (CSC) se enriquezcan en humanos después de la terapia contra el cáncer implica que las CSC contribuyen clave a la latencia tumoral, la metástasis y la recaída en la PC. Se utilizó un modelo de CSC altamente validado (células FGβ3) para probar un nuevo compuesto (PAWI-2) para erradicar las CSC. En comparación con las células FG en masa parentales, PAWI-2 mostró una mayor potencia para inhibir la viabilidad celular y la capacidad de autorrenovación de las células FGβ3. Para las células FGβ3, la señalización desregulada de la integrina β3-KRAS impulsa la progresión del tumor. PAWI-2 inhibió la señalización de β3-KRAS independientemente de KRAS. Esto es clínicamente relevante. PAWI-2 se dirigió a la cascada de fosforilación de TBK1 aguas abajo que estaba regulada negativamente por la fosforilación de optineurina a través de un mecanismo de retroalimentación. Esto se confirmó mediante eliminación genética de TBK1 o tratamiento conjunto con un inhibidor específico de TBK1 (MRT67307). PAWI-2 también superó la resistencia a erlotinib (un inhibidor de EGFR) en células FGβ3 de manera más potente que bortezomib. En el modelo de trabajo propuesto, la optineurina actúa como un regulador clave para vincular la inhibición de la señalización de KRAS y la detención del ciclo celular (G2/M). Los hallazgos muestran que PAWI-2 es un nuevo enfoque para revertir la formación de tumores que vuelve a sensibilizar los tumores CSC a la inhibición de fármacos.
Resumen científico:
Hoy en día, el cáncer de páncreas (PC) sigue siendo un problema de salud importante en los EE. UU. El hecho de que las células madre cancerosas (CSC) se enriquezcan en humanos después de la terapia contra el cáncer implica que las CSC contribuyen clave a la latencia tumoral, la metástasis y la recaída en la PC. Se utilizó un modelo de CSC altamente validado (células FGbeta3) para probar un nuevo compuesto (PAWI-2) para erradicar las CSC. En comparación con las células FG en masa parentales, PAWI-2 mostró una mayor potencia para inhibir la viabilidad celular y la capacidad de autorrenovación de las células FGbeta3. Para las células FGbeta3, la señalización desregulada de la integrina beta3-KRAS impulsa la progresión del tumor. PAWI-2 inhibió la señalización beta3-KRAS independientemente de KRAS. Esto es clínicamente relevante. PAWI-2 se dirigió a la cascada de fosforilación de TBK1 aguas abajo que estaba regulada negativamente por la fosforilación de optineurina a través de un mecanismo de retroalimentación. Esto se confirmó mediante eliminación genética de TBK1 o tratamiento conjunto con un inhibidor específico de TBK1 (MRT67307). PAWI-2 también superó la resistencia a erlotinib (un inhibidor de EGFR) en las células FGbeta3 de forma más potente que bortezomib. En el modelo de trabajo propuesto, la optineurina actúa como un regulador clave para vincular la inhibición de la señalización de KRAS y la detención del ciclo celular (G2/M). Los hallazgos muestran que PAWI-2 es un nuevo enfoque para revertir la formación de tumores que vuelve a sensibilizar los tumores CSC a la inhibición de fármacos.