La variante S6L de SLC1A295 derivada del paciente da como resultado un fenotipo epiléptico similar al de los ratones haploinsuficientes.

El gen miembro 6 de la familia de transportadores de solutos 1 (SLC6A1) codifica GAT-1, un transportador de ácido gamma-aminobutírico expresado en astrocitos y neuronas inhibidoras. Las mutaciones en SLC6A1 se asocian con epilepsia y trastornos del desarrollo, incluidas deficiencias motoras y sociales, pero se necesitan modelos animales con variantes específicas para dilucidar los mecanismos. Aquí, informamos registros electrocorticográficos (ECoG) y datos clínicos de un paciente con una variante en SLC6A1 que codifica GAT-1 con una sustitución de serina por leucina en el aminoácido 295 (S295L), a quien se le diagnosticó epilepsia de ausencia infantil. A continuación, mostramos que los ratones portadores de la mutación S295L (GAT-1(S295L/+)) tienen descargas de picos y ondas con paro motor consistente con convulsiones de tipo ausencia, similares a los ratones GAT-1(+/-). Los ratones GAT-1(S295L/+) y GAT-1(+/-) siguen el mismo patrón de farmacosensibilidad, siendo modulados bidireccionalmente por etosuximida (200 mg/kg ip) y el antagonista de GAT-1 NO-711 (10 mg/ kg ip). Por el contrario, los ratones GAT-1(-/-) fueron insensibles tanto a la etosuximida como al NO-711 en las dosis probadas. En conclusión, los hallazgos de ECoG en ratones GAT-1 (S295L/+) fenocopian la haploinsuficiencia de GAT-1 y proporcionan un modelo preclínico útil para la detección de fármacos y las investigaciones de terapia génica.