Funciones opuestas de la fosforilación mediada por p38alpha y la metilación de arginina mediada por PRMT1 en el impulso de la proteinopatía TDP-43.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad mortal que causa la muerte de las neuronas motoras, las células nerviosas que controlan el movimiento. Una característica clave de la ELA es la acumulación de cúmulos anormales de una proteína llamada TDP-43 dentro de estas neuronas. Los científicos aún no comprenden completamente cómo se forman estos cúmulos ni por qué son tóxicos. En este estudio, descubrimos que una enzima llamada p38α MAPK induce cambios perjudiciales en la TDP-43. Cuando esta enzima es hiperactiva, añade grupos fosfato a la TDP-43, un cambio químico conocido como fosforilación. Esta modificación provoca que la TDP-43 se pliegue incorrectamente, forme cúmulos y se desplace del núcleo al citoplasma, lo que refleja lo que ocurre en la ELA. El bloqueo de p38α MAPK previno estos cambios dañinos y protegió las células nerviosas, incluidas las derivadas de pacientes con ELA. También descubrimos que otra enzima, PRMT1, añade grupos metilo a la TDP-43 en una región cercana. Esta modificación tiene el efecto contrario: ayuda a que el TDP-43 se mantenga soluble y reduce la agregación tóxica. Curiosamente, ambos cambios químicos compiten entre sí. Cuando la p38α MAPK añade grupos fosfato, la metilación de PRMT1 disminuye, lo que promueve la agregación. Estos resultados revelan un delicado equilibrio molecular que determina si el TDP-43 se mantiene sano o se vuelve dañino. Abordar esta vía bloqueando la p38α MAPK o potenciando la actividad de PRMT1 podría abrir nuevas vías para el tratamiento de la ELA y otras enfermedades que cursan con acumulación de TDP-43.