Las células madre neuronales modificadas genéticamente para expresar neprilisina reducen la patología en modelos transgénicos de Alzheimer.
Año de publicación:
2014
Identificación de PubMed:
25022790
Subvenciones de financiación:
- Centro TSRI para la investigación de hESC
- Laboratorio colaborativo para la investigación de células madre embrionarias humanas en el Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham
- La matriz de células madre: un mapa de las vías moleculares que definen las células pluripotentes
- Garantizar la seguridad de la terapia celular: un proceso de control de calidad para la purificación y validación celular
Resumen público:
Anteriormente habíamos demostrado que los trasplantes de células madre neurales de ratón a los cerebros de un modelo murino de enfermedad de Alzheimer corrigían sus déficits de comportamiento y aprendizaje, e implicaban la inducción de nuevas sinapsis mediante el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) producido por las células madre como un el factor causal. Sin embargo, en esa publicación no vimos cambios en la densidad de los depósitos de amiloide en el cerebro del ratón; Las placas amiloides son una característica definitoria de la EA humana. En el estudio actual, diseñamos las células madre para que secreten neprilisina, una proteasa que degrada los neurotransmisores peptídicos en el cerebro. Los ratones trasplantados con células madre neuronales de neprilisina no solo mostraron recuperación de los déficits de comportamiento, sino que las células madre también eliminaron la placa amiloide. Este resultado sugiere que los derivados de células madre pueden ser útiles para el tratamiento de la EA.
Resumen científico:
INTRODUCCIÓN: El trasplante de células madre neurales (NSC) a corto plazo mejora la cognición en ratones transgénicos con enfermedad de Alzheimer (EA) al mejorar la conectividad sináptica endógena. Sin embargo, este enfoque no tiene ningún efecto sobre la patología subyacente de beta-amiloide (Abeta) y ovillos neurofibrilares. Por lo tanto, la eficacia a largo plazo de los enfoques basados en células puede requerir enfoques combinatorios. MÉTODOS: Para comenzar a examinar esta cuestión, modificamos genéticamente NSC para expresar y secretar de manera estable la enzima que degrada Abeta, neprilisina (sNEP). A continuación, estudiamos los efectos de la expresión de sNEP in vitro cuantificando la actividad degradante de Abeta, los marcadores de multipotencia de NSC y la toxicidad inducida por Abeta. Para determinar si las NSC que expresan sNEP también pueden modular la patogénesis de la EA in vivo, se trasplantaron unilateralmente sNEP-NSC modificadas con control en el hipocampo de dos modelos transgénicos de EA independientes y bien caracterizados: ratones 3xTg-AD y Thy1-APP. Después de tres meses, se examinaron el injerto de células madre, la expresión de neprilisina y la patología de la EA. RESULTADOS: Nuestros hallazgos revelan que la administración de NEP mediada por células madre proporciona reducciones marcadas y significativas en la patología Abeta y aumenta la densidad sináptica en ratones transgénicos 3xTg-AD y Thy1-APP. Sorprendentemente, las cargas de placa Abeta se reducen no solo en el hipocampo y el subículo adyacente a las NSC injertadas, sino también dentro de la amígdala y el tabique medial, áreas que reciben proyecciones aferentes de la región injertada. CONCLUSIONES: En conjunto, nuestros datos sugieren que las NSC genéticamente modificadas podrían proporcionar un poderoso enfoque combinatorio no sólo para mejorar la plasticidad sináptica sino también para atacar y modificar la patología subyacente de la enfermedad de Alzheimer.