La eliminación N-terminal de sitios de fosforilación específicos en PHOX2B interrumpe la formación de neuronas entéricas in vivo.

Las mutaciones en el gen homeobox 2b (PHOX2B) están asociadas con el síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS), que es una afección poco común en la que pueden ocurrir tanto desregulación autonómica con hipoventilación como una neuropatía entérica. La mayoría de los pacientes con CCHS tienen una mutación repetida de polialanina (PARM) en PHOX2B, pero una minoría de pacientes tienen mutaciones repetidas sin polialanina (NPARM), algunas de las cuales se han localizado en el exón 1. Una mutación sin sentido PHOX2B-Y14X generada previamente en una línea de células madre pluripotentes humanas (hPSC) da como resultado un producto truncado en el extremo N al que le faltan los primeros 17 o 20 aminoácidos, posiblemente debido al reinicio de la traducción en un sitio de inicio alternativo de ATG. Este truncamiento N-terminal en la proteína PHOX2B da como resultado la pérdida de dos residuos de fosforilación clave. Aunque la eliminación no afecta la posibilidad de que las hPSC mutantes PHOX2B(Y14X/Y14X) se diferencien en células de la cresta neural entérica (ENCC) en cultivo, impide el desarrollo in vivo de neuronas en un modelo in vivo de intestino delgado agangliónico humano.