N-Myc regula la expresión de genes de pluripotencia en el neuroblastoma, incluidos lif, klf2, klf4 y lin28b.

Los genes myc son más conocidos por causar tumores cuando se sobreexpresan, pero estudios recientes sugieren que el myc endógeno regula la pluripotencia y la autorrenovación de las células madre. Por ejemplo, N-myc se asocia con varios tumores, incluido el neuroblastoma, pero también desempeña un papel central en la función de las células madre y precursoras neurales (NSC) normales. Tanto c- como N-myc también mejoran la producción de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y están vinculadas a células madre de tumores neurales. Los mecanismos por los cuales myc regula las funciones normales y neoplásicas relacionadas con el tallo siguen siendo interrogantes en gran medida abiertos. Aquí, a partir de una búsqueda global e imparcial de genes unidos a N-Myc utilizando ensayos de chip ChIP en neuroblastoma, encontramos a lif como un gen putativo unido a N-Myc con una serie de fuertes picos de unión a N-Myc en la región promotora enriquecida para E- cajas. Entre los supuestos genes diana de N-Myc en estudios de microarrays de expresión en neuroblastoma, también encontramos lif y tres factores adicionales importantes relacionados con células madre embrionarias (ESC) que están relacionados con la producción de iPSC: klf2, klf4 y lin28b. Para examinar la regulación de estos genes por N-Myc, medimos su expresión utilizando células de neuroblastoma que contienen un transgén N-myc regulable por Tet (TET21N), así como NSC con un knockout de N-myc impulsado por nestin-cre. Los niveles de N-myc se correlacionaron estrechamente con la expresión de todos estos genes en el neuroblastoma y todos menos lif en NSC. Los ensayos directos de ChIP también indican que N-Myc se une directamente al promotor lif. N-Myc regula la trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 en el promotor de lif y posiblemente en los promotores de varios otros genes relacionados con el tallo. En conjunto, estos hallazgos indican que N-Myc regula los programas superpuestos de expresión de genes relacionados con el tallo en neuroblastoma y NSC, lo que respalda un modelo novedoso mediante el cual la amplificación del gen N-myc puede impulsar la formación de neuroblastoma. También sugieren mecanismos por los cuales las proteínas Myc contribuyen de manera más general al mantenimiento de la pluripotencia y la autorrenovación de las ESC, así como a la formación de iPSC.