Myc y Miz-1 tienen funciones genómicas coordinadas que incluyen atacar genes Hox en células madre embrionarias humanas.
Año de publicación:
2011
Identificación de PubMed:
22053792
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La familia de proteínas Myc son importantes factores causantes de cáncer, pero también desempeñan funciones críticas en las células madre normales, incluidas las células ES y iPS humanas. Sin embargo, los mecanismos por los cuales Myc actúa tanto en células cancerosas como en células iPS y ES no se comprenden bien. Aquí examinamos la función de Myc en células ES humanas y descubrimos que los dos miembros principales de la familia Myc, c-Myc y N-Myc, son necesarios para el crecimiento de células ES humanas. Investigamos más a fondo la función de Myc en células ES humanas mediante la realización de los primeros estudios genómicos sobre Myc en células ES humanas. Myc se une a dos clases principales de genes en las células ES humanas: los que promueven un estado similar al tallo y los que promueven la diferenciación, con diferentes consecuencias. Myc parece activar los genes de potencia y desactivar los genes de diferenciación. La función de Myc para desactivar genes de diferenciación se ha postulado durante mucho tiempo, pero el mecanismo sigue siendo difícil de alcanzar y la mayoría de las investigaciones se centran en la función de Myc para activar genes en lugar de desactivarlos. Utilizando estudios genómicos, descubrimos que Myc se basa en un nuevo cofactor llamado Miz-1 para reprimir los genes de diferenciación. Nuestros estudios fueron los primeros estudios genómicos de Miz-1 en cualquier tipo de célula. En general, estos estudios arrojan luz importante sobre cómo funciona Myc en las células ES humanas para promover la pluripotencia a través de su cofactor Miz-1.
Resumen científico:
RESUMEN: ANTECEDENTES: Un papel propuesto para Myc en el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias (ES) de ratón es la represión transcripcional de genes clave que promueven la diferenciación, pero los detalles del mecanismo siguen siendo una importante cuestión abierta. RESULTADOS: Para probar la hipótesis de que la proteína con dedos de zinc Miz-1 desempeña un papel central, en el presente trabajo realizamos un análisis de inmunoprecipitación/microarrays de cromatina (Chip-chip) de Myc y Miz-1 en células ES humanas, encontrando homeobox (Hox ) genes como la clase funcional más importante de objetivos directos de Miz-1. Los genes diana asociados a la diferenciación de Miz-1 carecen específicamente de marcas de histonas de lisina 9 acetilada y lisina 4 trimetilada de la histona H3 (AcH3K9 y H3K4me3), lo que es consistente con un estado transcripcional reprimido. Casi el 30% de los objetivos de Miz-1 también están unidos por Myc y estos genes counidos son en su mayoría factores que promueven la diferenciación, incluidos los genes Hox. La eliminación de Myc aumentó la expresión de genes de diferenciación directamente unidos por Myc y Miz-1, mientras que un subconjunto de los mismos genes está regulado negativamente por la pérdida de función de Miz-1. Las proteínas Myc y Miz-1 interactúan entre sí y se asocian con varios factores correpresores en las células ES, lo que sugiere un mecanismo de represión de genes de diferenciación. CONCLUSIONES: En conjunto, nuestros datos indican que Miz-1 y Myc mantienen la pluripotencia de las células ES humanas al suprimir coordinadamente los genes de diferenciación, particularmente los genes Hox. Estos datos también respaldan un nuevo modelo de cómo funcionan Myc y Miz-1 en la cromatina.