Repoblación de hígado de ratón con hepatocitos generados a partir de fibroblastos humanos.
Año de publicación:
2014
Identificación de PubMed:
24572354
Subvenciones de financiación:
- Disección molecular de la regeneración del hígado adulto para guiar la generación de hepatocitos a partir de células madre pluripotentes
- Programa de Capacitación en Investigación con Células Madre en la UCSF
- Programa de becas CIRM de Gladstone
- Generación de células similares a hepatocitos inducidas por seres humanos seguras y terapéuticamente eficaces
Resumen público:
Las células de la piel humana se pueden convertir en células hepáticas acortando la reprogramación a la pluripotencia con factores que promueven la especificación del hígado. Las células hepáticas derivadas de células de la piel son capaces de regenerar los hígados de ratones con insuficiencia hepática al replicar tanto la función como la capacidad de expandirse de los hepatocitos humanos normales. Estos resultados establecen la viabilidad de la terapia con células hepáticas autólogas que requiere poca o ninguna supresión inmune.
Resumen científico:
Las células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) tienen la capacidad de revolucionar la investigación y la terapia de enfermedades hepáticas al proporcionar una fuente de hepatocitos para la terapia con células autólogas y el modelado de enfermedades. Sin embargo, a pesar del progreso en el avance de la diferenciación de iPSC en hepatocitos (iPSC-Heps) in vitro, no se han informado células que repliquen la capacidad de los hepatocitos adultos primarios humanos (aHeps) para proliferar ampliamente in vivo. Esta deficiencia ha obstaculizado los esfuerzos para recrear enfermedades hepáticas humanas en ratones y ha puesto en duda el potencial de iPSC-Heps para la terapia con células hepáticas. La razón es que se necesita una amplia expansión postrasplante para establecer y mantener una masa de células hepáticas terapéuticamente eficaz en los pacientes, una lección aprendida de los ensayos clínicos del trasplante aHep. Aquí, como solución a este problema, informamos la generación de hepatocitos derivados de fibroblastos humanos que pueden repoblar hígados de ratón. A diferencia de los protocolos actuales para derivar hepatocitos a partir de fibroblastos humanos, el nuestro no generó iPSC, sino que interrumpió la reprogramación a pluripotencia para generar un estado inducido de células progenitoras multipotentes (iMPC) a partir del cual las células progenitoras del endodermo y, posteriormente, los hepatocitos (iMPC-Heps) podrían diferenciarse eficientemente. Para ello identificamos pequeñas moléculas que ayudaron a la diferenciación de endodermo y hepatocitos sin comprometer la proliferación. Después del trasplante en un modelo de ratón inmunodeficiente con insuficiencia hepática humana, iMPC-Heps proliferó ampliamente y adquirió niveles de función de hepatocitos similares a los de aHeps. Los iMPC-Heps no fraccionados no formaron tumores, probablemente porque nunca entraron en un estado pluripotente. Nuestros resultados establecen la viabilidad de una repoblación hepática significativa de ratones con hepatocitos humanos generados in vitro, lo que elimina un obstáculo de larga data en el camino hacia la terapia con células hepáticas autólogas.