Análisis moleculares de defectos neurogénicos en un modelo de células madre pluripotentes humanas del síndrome de X frágil.

Una nueva investigación sugiere que las vías comunes están alteradas en muchos trastornos del desarrollo neurológico, incluido el trastorno del espectro autista; sin embargo, se sabe poco sobre los eventos moleculares tempranos que contribuyen a la patología de estas enfermedades. El estudio de trastornos monogénicos del desarrollo neurológico con una alta incidencia de conductas autistas, como el síndrome de X frágil, tiene el potencial de identificar genes y vías que están desregulados en el trastorno del espectro autista, así como en el síndrome de X frágil. La generación in vitro de tipos de células relevantes para enfermedades humanas proporciona la capacidad de investigar aspectos de la enfermedad que son imposibles de estudiar en pacientes o modelos animales. La diferenciación de células madre pluripotentes humanas recapitula el desarrollo de la neocorteza, un área afectada tanto en el síndrome del X frágil como en el trastorno del espectro autista. Hemos generado células madre pluripotentes humanas inducidas a partir de varios individuos diagnosticados clínicamente con síndrome de X frágil y trastorno del espectro autista. Cuando se diferenciaron en destinos de células del prosencéfalo dorsal, nuestras líneas de células madre pluripotentes humanas con síndrome de X frágil exhibieron fenotipos neurogénicos aberrantes reproducibles. Utilizando la expresión genética global y perfiles de metilación del ADN, hemos analizado las primeras etapas de la neurogénesis en células madre pluripotentes humanas con síndrome de X frágil. Descubrimos patrones aberrantes de metilación del ADN en regiones genómicas específicas en células del síndrome X frágil e identificamos correlatos desregulados a nivel de genes y redes del síndrome X frágil que están asociados con la señalización del desarrollo, la migración celular y la maduración neuronal. La integración de nuestra expresión genética y el análisis epigenético identificó una regulación transcripcional mediada por epigenética alterada de un conjunto distinto de genes en el síndrome de X frágil. Estas frágiles redes aberrantes del síndrome X están significativamente enriquecidas en genes asociados con el trastorno del espectro autista, lo que respalda la idea de que existen similitudes subyacentes entre estas enfermedades del desarrollo neurológico.