Modelado de la esquizofrenia utilizando células madre pluripotentes inducidas por humanos.
Año de publicación:
2011
Identificación de PubMed:
21490598
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico debilitante que afecta aproximadamente al 1% de las personas en todo el mundo. Estudios anteriores han demostrado que los pacientes con esquizofrenia tienen un volumen cerebral reducido, neuronas más pequeñas y una actividad dopaminérgica cerebral anormal; sin embargo, el mecanismo de inicio y progresión de la enfermedad aún no está claro. Para investigar estas cuestiones, desarrollamos un nuevo método para generar células cerebrales humanas vivas para el estudio de la esquizofrenia. Específicamente, reprogramamos muestras de piel de pacientes con esquizofrenia en células madre y luego diferenciamos estas células madre en células cerebrales. Las células cerebrales de pacientes con esquizofrenia estaban menos conectadas entre sí y también mostraban diferencias específicas en la expresión genética; algunos de estos defectos mejoraron con el tratamiento con medicamentos antipsicóticos. Nuestros hallazgos son consistentes con estudios previos sobre esquizofrenia, lo que valida que ahora es posible estudiar la esquizofrenia utilizando células cerebrales humanas vivas generadas a través de nuestros métodos.
Resumen científico:
La esquizofrenia (SCZD) es un trastorno neurológico debilitante con una prevalencia mundial del 1%; hay un fuerte componente genético, con una heredabilidad estimada del 80-85%. Aunque los estudios post-mortem han revelado una reducción del volumen cerebral, el tamaño de las células, la densidad de la columna vertebral y una distribución neuronal anormal en la corteza prefrontal y el hipocampo del tejido cerebral SCZD y los estudios neurofarmacológicos han implicado actividad dopaminérgica, glutamatérgica y GABAérgica en SCZD, los tipos de células afectadas en SCZD y los mecanismos moleculares subyacentes al estado de la enfermedad siguen sin estar claros. Para dilucidar los defectos celulares y moleculares de SCZD, reprogramamos directamente fibroblastos de pacientes con SCZD en células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC) y, posteriormente, diferenciamos estas hiPSC específicas del trastorno en neuronas (Fig. 1 complementaria). Las neuronas SCZD hiPSC mostraron una conectividad neuronal disminuida junto con un número reducido de neuritas, niveles de proteína PSD95 y expresión del receptor de glutamato. Los perfiles de expresión génica de las neuronas SCZD hiPSC identificaron la expresión alterada de muchos componentes de las vías de señalización de AMP cíclico y WNT. Los elementos celulares y moleculares clave del fenotipo SCZD mejoraron después del tratamiento de las neuronas SCZD hiPSC con el antipsicótico loxapina. Hasta la fecha, la patología neuronal hiPSC solo se ha demostrado en enfermedades caracterizadas tanto por la pérdida de la función de un solo producto génico como por la rápida progresión de la enfermedad en la primera infancia. Ahora informamos fenotipos neuronales hiPSC y cambios en la expresión génica asociados con SCZD, un trastorno psiquiátrico genético complejo.