Modelado de la patogénesis y la terapéutica de la anemia de Fanconi utilizando iPSC derivadas de pacientes sin integración.
Año de publicación:
2014
Identificación de PubMed:
24999918
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La anemia de Fanconi (AF) es un trastorno recesivo caracterizado por inestabilidad genómica, anomalías congénitas, predisposición al cáncer e insuficiencia de la médula ósea (MO). Sin embargo, la patogénesis de la AF no se comprende completamente, en parte debido a las limitaciones de los modelos de enfermedad actuales. Aquí, derivamos células madre pluripotentes inducidas libres (iPSC) de integración de un paciente con FA sin complementación genética e informamos la corrección genética in situ en FA-iPSC, así como la generación de líneas isogénicas de células madre embrionarias humanas (ESC) deficientes en FANCA. Los fenotipos celulares de FA se recapitulan en iPSC/ESC y sus derivados de células madre/progenitoras adultas. Mediante el uso de controles libres de mutaciones patógenas isogénicas, así como herramientas celulares y genómicas, nuestro modelo sirve para facilitar el descubrimiento de nuevas características de la enfermedad. Validamos nuestro modelo como plataforma de detección de fármacos mediante la identificación de varios compuestos que mejoran la diferenciación hematopoyética de FA-iPSC. Estos compuestos también son capaces de rescatar el fenotipo hematopoyético de las células BM de pacientes con FA.
Resumen científico:
La anemia de Fanconi (AF) es un trastorno recesivo caracterizado por inestabilidad genómica, anomalías congénitas, predisposición al cáncer e insuficiencia de la médula ósea (MO). Sin embargo, la patogénesis de la AF no se comprende completamente, en parte debido a las limitaciones de los modelos de enfermedad actuales. Aquí, derivamos células madre pluripotentes inducidas libres (iPSC) de integración de un paciente con FA sin complementación genética e informamos la corrección genética in situ en FA-iPSC, así como la generación de líneas isogénicas de células madre embrionarias humanas (ESC) deficientes en FANCA. Los fenotipos celulares de FA se recapitulan en iPSC/ESC y sus derivados de células madre/progenitoras adultas. Mediante el uso de controles libres de mutaciones patógenas isogénicas, así como herramientas celulares y genómicas, nuestro modelo sirve para facilitar el descubrimiento de nuevas características de la enfermedad. Validamos nuestro modelo como plataforma de detección de fármacos mediante la identificación de varios compuestos que mejoran la diferenciación hematopoyética de FA-iPSC. Estos compuestos también son capaces de rescatar el fenotipo hematopoyético de las células BM de pacientes con FA.