Mutaciones del ADN mitocondrial en enfermedades y envejecimiento.
Año de publicación:
2010
Identificación de PubMed:
20544884
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El genoma mitocondrial humano consta de más de 1,000 genes, dispersos entre el ADN mitocondrial (ADNmt) heredado de la madre y el ADN nuclear (ADNn) heredado de forma biparental. El ADNmt codifica 13 proteínas centrales que determinan la eficiencia del sistema mitocondrial de generación de energía, la fosforilación oxidativa (OXPHOS), además de los genes de ARN para su traducción dentro de la mitocondria. El ADNmt tiene una tasa de mutación muy alta, lo que resulta en tres clases de mutaciones de ADNmt clínicamente relevantes: mutaciones recientes nocivas de la línea germinal que resultan en enfermedad mitocondrial; variantes regionales antiguas, un subconjunto de las cuales permitió a los humanos adaptarse a las diferencias en sus entornos energéticos; y mutaciones somáticas que se acumulan con la edad erosionando la producción de energía mitocondrial y proporcionando el reloj del envejecimiento. Las mutaciones en los genes estructurales OXPHOS codificados por el ADNn también pueden causar enfermedades mitocondriales, y las alteraciones en los genes de biogénesis mitocondrial del ADNn pueden desestabilizar el ADNmt y conducir a fenotipos clínicos. Finalmente, cuando se combinan, las variantes de proteínas no patógenas de ADNn y ADNmt pueden ser funcionalmente incompatibles y causar enfermedades. Las funciones esenciales de las proteínas de ADNmt conservadas y su alta tasa de mutación plantean la pregunta de por qué la carga genética acumulada de ADNmt no resulta en la extinción de especies. Los estudios de ratones que albergan mutaciones nocivas en el ADNmt han demostrado que el ovario de los mamíferos elimina selectivamente las mutaciones más nocivas del ADNmt. Sin embargo, las mutaciones más leves del ADNmt se transmiten a través del ovario y la línea germinal femenina y se introducen en la población general. Este sistema genético único proporciona un método flexible para generar variación genética en la energía celular y del organismo que permite a las especies adaptarse a las alteraciones en su entorno energético regional.
Resumen científico:
El genoma mitocondrial humano consta de más de 1,000 genes, dispersos entre el ADN mitocondrial (ADNmt) heredado de la madre y el ADN nuclear (ADNn) heredado de forma biparental. El ADNmt codifica 13 proteínas centrales que determinan la eficiencia del sistema mitocondrial de generación de energía, la fosforilación oxidativa (OXPHOS), además de los genes de ARN para su traducción dentro de la mitocondria. El ADNmt tiene una tasa de mutación muy alta, lo que resulta en tres clases de mutaciones de ADNmt clínicamente relevantes: mutaciones recientes nocivas de la línea germinal que resultan en enfermedad mitocondrial; variantes regionales antiguas, un subconjunto de las cuales permitió a los humanos adaptarse a las diferencias en sus entornos energéticos; y mutaciones somáticas que se acumulan con la edad erosionando la producción de energía mitocondrial y proporcionando el reloj del envejecimiento. Las mutaciones en los genes estructurales OXPHOS codificados por el ADNn también pueden causar enfermedades mitocondriales, y las alteraciones en los genes de biogénesis mitocondrial del ADNn pueden desestabilizar el ADNmt y conducir a fenotipos clínicos. Finalmente, cuando se combinan, las variantes de proteínas no patógenas de ADNn y ADNmt pueden ser funcionalmente incompatibles y causar enfermedades. Las funciones esenciales de las proteínas de ADNmt conservadas y su alta tasa de mutación plantean la pregunta de por qué la carga genética acumulada de ADNmt no resulta en la extinción de especies. Los estudios de ratones que albergan mutaciones nocivas en el ADNmt han demostrado que el ovario de los mamíferos elimina selectivamente las mutaciones más nocivas del ADNmt. Sin embargo, las mutaciones más leves del ADNmt se transmiten a través del ovario y la línea germinal femenina y se introducen en la población general. Este sistema genético único proporciona un método flexible para generar variación genética en la energía celular y del organismo que permite a las especies adaptarse a las alteraciones en su entorno energético regional.