Las mutaciones sin sentido en la placofilina-2 causan déficit de corriente de sodio y se asocian con un fenotipo del síndrome de Brugada.
Año de publicación:
2013
Identificación de PubMed:
24352520
Subvenciones de financiación:
- Células endoteliales y maduración de canales iónicos de cardiomiocitos derivados de células madre humanas.
- Desarrollo de células marcapasos cardíacos derivadas de células madre embrionarias humanas neuroacopladas.
- Estudio de la displasia arritmogénica del ventrículo derecho con células iPS específicas del paciente
Resumen público:
El síndrome de Brugada (SBr) es una enfermedad hereditaria que puede provocar muerte súbita en personas jóvenes (<35 años). Esta enfermedad cardíaca se asocia principalmente con la pérdida de la función del canal de sodio. un tipo de proteínas de unión entre células del corazón se denomina desmosoma. Estudios anteriores demostraron que las mutaciones hereditarias en las proteínas desmosómicas conducen a déficits de corriente de sodio en los corazones de pacientes diagnosticados con miocardiopatía arritmogénica (o displasia/miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho). Varios modelos experimentales han mostrado correlación entre la pérdida de expresión de la proteína desmosomal placofilina-2 (PKP2) y las corrientes reducidas de sodio. En este estudio, identificamos 5 pacientes con mutaciones PKP2 de 200 pacientes con síndrome de Brugada. Estos 5 pacientes no tienen otras mutaciones genéticas conocidas relacionadas con Brugada. Descubrimos que las corrientes de sodio son pequeñas en una línea de células auriculares de ratón y en una línea de células madre humana específica de un paciente con ARVD/C que tienen PKP2 defectuosa. La PKP2 de tipo salvaje, pero no la PKP2 mutante de Brugada, puede rescatar sus déficits de canales de sodio. La microscopía de superresolución en células cardíacas con deficiencia de PKP2 de ratón relacionó la deficiencia de corriente de sodio con el número reducido de canales de sodio en una unión célula-célula específica y con una mayor separación de los microtúbulos del extremo celular. Este es el primer análisis retrospectivo sistemático de un grupo de pacientes para definir la coexistencia de déficits de canales de sodio y variaciones genéticas de PKP2. Las mutaciones de PKP2 pueden ser un sustrato molecular que conduzca al diagnóstico del síndrome de Brugada.
Resumen científico:
ANTECEDENTES: El síndrome de Brugada (SBr) se asocia principalmente con la pérdida de la función del canal de sodio. Estudios anteriores mostraron características compatibles con el déficit de corriente de sodio (INa) en pacientes portadores de mutaciones desmosómicas, diagnosticados con miocardiopatía arritmogénica (AC; o miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, ARVC). Los modelos experimentales mostraron correlación entre la pérdida de expresión de la proteína desmosómica placofilina-2 (PKP2) y la reducción de INa. Nuestra hipótesis es que las variantes de PKP2 que reducen INa podrían producir un fenotipo BrS, incluso sin características estructurales manifiestas. MÉTODOS Y RESULTADOS: Buscamos variantes de PKP2 en el ADN genómico de 200 pacientes con diagnóstico de SBr, sin signos de AC y sin mutaciones en los genes relacionados con SBr SCN5A, CACNa1c, GPD1L y MOG1. Identificamos 5 casos de sustituciones de aminoácidos únicos. Las mutaciones se probaron en células derivadas de HL-1 que expresaban endógenamente NaV1.5 pero eran deficientes en PKP2 (PKP2-KD). La pérdida de PKP2 provocó una disminución de INa y NaV1.5 en el sitio de contacto celular. Estos déficits se restauraron mediante la transfección de PKP2 de tipo salvaje (PKP2-WT), pero no de mutantes de PKP2 relacionados con BrS. Los cardiomiocitos de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hIPSC-CM) de un paciente con déficit de PKP2 mostraron una INa drásticamente reducida. El déficit se restauró mediante la transfección de WT, pero no de PKP2 relacionada con BrS. La microscopía de superresolución en cardiomiocitos murinos con deficiencia de PKP2 relacionó la deficiencia de INa con un número reducido de canales en el disco intercalado y una mayor separación de los microtúbulos del extremo celular. CONCLUSIONES: Este es el primer análisis retrospectivo sistemático de un grupo de pacientes para definir la coexistencia de la canalopatía del sodio y las variaciones genéticas de PKP2. Las mutaciones de PKP2 pueden ser un sustrato molecular que conduzca al diagnóstico de BrS.