La pérdida de miR-203 regula la forma celular y la adhesión de la matriz a través de ROBO1/Rac/FAK en respuesta a la rigidez.
Año de publicación:
2016
Identificación de PubMed:
26975850
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Le et al. identificar un circuito de señalización que pueda proteger las células epiteliales de la mama de los efectos tumorigénicos de las matrices extracelulares rígidas. Los cambios en la matriz extracelular pueden endurecer los tejidos y activar vías de señalización oncogénica, pero las células pueden intentar protegerse remodelando su citoesqueleto y sus adherencias a la matriz celular. Los receptores ROBO y sus ligandos SLIT extracelulares, mejor conocidos por su papel en la guía axonal, regulan las GTPasas de la familia Rho y el citoesqueleto de actina y, por lo tanto, pueden ayudar a las células a detectar y responder a tales cambios en su entorno. Le et al. examinó la vía de señalización de ROBO en células epiteliales de mama y descubrió que ROBO1 y su ligando SLIT2 mejoran la contractilidad celular al activar la Rac GTPasa y estimular el ensamblaje de adherencias a la matriz celular. Los entornos más rígidos hicieron que las células mamarias regularan negativamente un microARN, miR-203, que normalmente suprime Robo1, elevando así los niveles de proteína ROBO1. Esto, a su vez, mejoró la contractilidad y la adhesión celular, lo que permitió a las células conservar su forma y posición dentro de matrices extracelulares rígidas. Las células de cáncer de mama que carecían de Robo1 eran más invasivas, lo que sugiere que la regulación positiva de ROBO1 en entornos rígidos puede evitar que las células hagan metástasis. Además, se ha demostrado previamente que ROBO1 suprime la proliferación celular, lo que sugiere que esta vía podría retrasar la progresión del tumor. En consecuencia, los pacientes con cáncer de mama cuyos tumores mostraban una expresión baja de miR-203/alta de Robo1 tenían mejores tasas de supervivencia a largo plazo.
Resumen científico:
La progresión del tumor de mama se acompaña de cambios en la matriz extracelular (MEC) circundante que aumentan la rigidez del microambiente. Las células epiteliales mamarias activan vías reguladoras que permiten respuestas dinámicas a señales mecánicas de la MEC. Aquí, identificamos un circuito de señalización SLIT2/ROBO1 como un mecanismo regulador clave mediante el cual las células detectan y responden a la rigidez de la MEC para preservar la homeostasis tensional. Observamos que la ablación con Robo1 en la glándula mamaria en desarrollo comprometió el ensamblaje de las fibras de estrés de actina e inhibió la contractilidad celular para perturbar la morfogénesis del tejido, mientras que el tratamiento con SLIT2 estimuló Rac y aumentó la actividad de la quinasa de adhesión focal para mejorar la tensión celular manteniendo la forma celular y la adhesión a la matriz. Investigaciones adicionales revelaron que una ECM rígida aumentaba los niveles de Robo1 al regular a la baja el miR-203. Consistentemente, los pacientes cuyo tumor expresaba un patrón de expresión bajo de miR-203/alto de Robo1 exhibieron un mejor pronóstico de supervivencia general. Estos estudios muestran que las células sometidas a entornos rígidos regulan positivamente Robo1 como un mecanismo protector que mantiene la forma celular y facilita la adherencia a la ECM.