Un ARN largo no codificante protege al corazón de la hipertrofia patológica.
Año de publicación:
2014
Identificación de PubMed:
25119045
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
En colaboración con investigadores de otras instituciones, identificamos un nuevo ARN largo no codificante lncRNA, una forma de ARN que no produce proteínas, en corazones de ratón que protege al corazón de la hipertrofia y la insuficiencia cardíaca. Primero identificamos un grupo de transcripciones de lncRNA entre dos genes motores de miosina contráctil, Myh6 (α-MHC) y Myh7 (β-MHC) en corazones, y los llamamos genes MyHEART. Entre este grupo de genes MyHEART lncRNA, mostramos que restaurar el nivel de expresión de MyHEART-779 protege los corazones de los ratones de la hipertrofia y la disfunción. Además, mostramos que MyHEART-779 evita que Brg1 (un regulador de la transcripción) se dirija a los promotores de genes posteriores de Brg1 mediante la unión al núcleo de helicasa activa de Brg1, lo que resulta en la regulación negativa de los efectos prohipertróficos de Brg1. Esta interacción inhibidora de MyHEART en la función Brg1 es un mecanismo novedoso sobre cómo un lncRNA puede regular la función de la cromatina. Nuestro estudio también establece un nuevo paradigma en la base bioquímica de cómo el lncRNA antagoniza los reguladores de la cromatina para obtener control sobre la cromatina. Estos nuevos mecanismos relacionados con cómo Brg1 reconoce las cromatinas objetivo son novedosos y nunca han sido observados ni concebidos por otros que trabajan en este campo. Creemos que estos nuevos mecanismos de acciones del lncRNA podrían extenderse más allá de la biología cardíaca y ser aplicables al área general de la biología.
Resumen científico:
Se desconoce el papel del ARN largo no codificante (lncRNA) en corazones adultos; Tampoco está claro cómo el lncRNA modula la remodelación del nucleosoma. Se estima que el 70% de los genes de ratón se someten a transcripción antisentido, incluida la cadena pesada de miosina 7 (Myh7), que codifica proteínas motoras moleculares para la contracción del corazón. Aquí identificamos un grupo de transcripciones de lncRNA de loci Myh7 y demostramos un nuevo mecanismo de lncRNA-cromatina para la insuficiencia cardíaca. En ratones, estas transcripciones, que denominamos transcripciones de ARN asociado a la cadena pesada de miosina (Myheart o Mhrt), son específicas del corazón y abundan en los corazones adultos. El estrés patológico activa el complejo represor de cromatina Brg1-Hdac-Parp para inhibir la transcripción de Mhrt en el corazón. Esta represión de Mhrt inducida por el estrés es esencial para que se desarrolle la miocardiopatía: restaurar Mhrt al nivel previo al estrés protege al corazón de la hipertrofia y la insuficiencia. Mhrt antagoniza la función de Brg1, un factor de remodelación de la cromatina que se activa por el estrés para desencadenar una expresión genética aberrante y miopatía cardíaca. Mhrt impide que Brg1 reconozca sus objetivos de ADN genómico, inhibiendo así la orientación de la cromatina y la regulación genética por parte de Brg1. Lo hace uniéndose al dominio helicasa de Brg1, un dominio que es crucial para unir Brg1 a objetivos de ADN cromatizados. La helicasa Brg1 tiene especificidades duales de unión a ácidos nucleicos: es capaz de unirse a lncRNA (Mhrt) y a ADN cromatizado, pero no desnudo. Esta característica de doble unión de la helicasa permite un mecanismo de inhibición competitiva mediante el cual Mhrt secuestra Brg1 de sus objetivos de ADN genómico para prevenir la remodelación de la cromatina. Por tanto, un circuito de retroalimentación Mhrt-Brg1 es crucial para la función cardíaca. La MHRT humana también se origina en los loci MYH7 y está reprimida en varios tipos de corazones miopáticos, lo que sugiere un mecanismo de lncRNA conservado en la miocardiopatía humana. Nuestros estudios identifican un lncRNA cardioprotector, definen un nuevo mecanismo de dirección para los factores de remodelación de la cromatina dependientes de ATP y establecen un nuevo paradigma para la interacción lncRNA-cromatina.