LIN-28 se une cotranscripcionalmente al let-7 primario para regular la maduración de miARN en Caenorhabditis elegans.
Año de publicación:
2011
Identificación de PubMed:
21297634
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Las células madre hematopoyéticas (HSC) derivadas de la sangre del cordón umbilical son esenciales para muchas terapias regenerativas que salvan vidas. Sin embargo, a pesar de sus ventajas para los trasplantes, su uso clínico está restringido porque las CMH en la sangre del cordón umbilical se encuentran sólo en pequeñas cantidades. Se han identificado pequeñas moléculas que mejoran la expansión de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) en cultivo, pero en muchos casos sus mecanismos de acción o la naturaleza de las vías que inciden no se conocen bien. Una mayor comprensión de los circuitos moleculares que sustentan la autorrenovación de las HSC humanas facilitará el desarrollo de estrategias específicas que amplíen las HSC para terapias regenerativas. Mientras que se ha demostrado que las redes de factores de transcripción influyen en las decisiones de autorrenovación y linaje de las HSC humanas, los mecanismos postranscripcionales que guían el destino de las HSC no se han investigado de cerca. Aquí mostramos que la sobreexpresión de la proteína de unión a ARN Musashi-2 (MSI2) induce múltiples fenotipos pro-autorrenovación, incluido un aumento de 17 veces en las células de repoblación a corto plazo y una expansión ex vivo neta de 23 veces de las células de larga duración. término repoblación de HSC. Al realizar un análisis global de las interacciones MSI2-ARN, mostramos que MSI2 atenúa directamente la señalización del receptor de aril hidrocarburo (AHR) a través de la regulación negativa postranscripcional de los componentes canónicos de la vía AHR en las HSPC de la sangre del cordón umbilical. Nuestro estudio brinda una visión mecanicista de las redes de ARN controladas por proteínas de unión a ARN que subyacen a la autorrenovación y proporciona evidencia de que la manipulación de dichas redes ex vivo puede mejorar el potencial regenerativo de las HSC humanas.
Resumen científico:
El microARN let-7 (miARN) altamente conservado regula las vías de desarrollo en todos los filos animales. La mala expresión de let-7 causa letalidad en C. elegans y se ha asociado con varias enfermedades humanas. Mostramos que el momento de la expresión de let-7 en gusanos en desarrollo está bajo un control transcripcional y postranscripcional complejo. La expresión de las transcripciones primarias de let-7 oscila durante cada etapa larval, pero los miARN precursores y maduros de let-7 no se acumulan hasta más adelante en el desarrollo, después de que la proteína LIN-28 ha disminuido. Demostramos que LIN-28 se une cotranscripcionalmente a las transcripciones primarias endógenas de let-7. Además, mostramos que LIN-28 se une a transcripciones primarias endógenas de let-7 en el compartimento nuclear de las células ES humanas, lo que sugiere que esta actividad de LIN-28 se conserva en todas las especies. Concluimos que la interacción cotranscripcional de LIN-28 con las transcripciones primarias de let-7 bloquea el procesamiento de Drosha y, por lo tanto, la expresión precoz de let-7 maduro durante el desarrollo temprano.