El análisis cinético del cambio de npBAF a nBAF revela el intercambio de SS18 con CREST y la integración con las vías de desarrollo neuronal.

Durante el desarrollo del sistema nervioso de los vertebrados, los progenitores neurales se dividen, generan descendencia que sale de la mitosis y luego migran a sitios donde elaboran morfologías específicas y conexiones sinápticas. La salida mitótica en las neuronas está acompañada por un cambio esencial en los complejos reguladores de la cromatina dependientes de ATP del factor asociado a Brg/Brm (npBAF) del progenitor neural a complejos nBAF específicos de la neurona que está impulsado en parte por miR-9/9* y miR. -124. Recapitular este interruptor microARN/cromatina en los fibroblastos conduce a su conversión directa en neuronas. Hemos definido la cinética del ensamblaje del complejo BAF específico de neuronas en la formación de neuronas inducidas a partir de células madre embrionarias de ratón, fibroblastos humanos y diferenciación neuronal normal de ratón y, mediante análisis proteómico, descubrimos que este cambio también incluye la eliminación de SS18 y sus reemplazo por CREST en la salida mitótica. Descubrimos que el cambio de los mecanismos de remodelación de la cromatina está altamente correlacionado con un cambio amplio en el uso de factores de transcripción neurogénicos. La eliminación de SS18 en las células madre neurales provoca la salida del ciclo celular y la imposibilidad de autorrenovarse, mientras que la expresión continua de SS18 en las neuronas bloquea el crecimiento dendrítico, lo que subraya la importancia del cambio de subunidades. Debido a que las mutaciones dominantes en las subunidades de BAF subyacen a enfermedades neurológicas humanas muy diferentes que surgen en diferentes tipos neuronales, nuestros estudios sugieren que las características de estas enfermedades deben interpretarse en el contexto de los diferentes ensamblajes de BAF en las neuronas en lugar de un interruptor singular de mamífero/sacarosa no fermentable. complejo mSWI/SNF).