La supresión de la cadena ligera 1 de kinesina altera la diferenciación neural de las células madre embrionarias humanas y el metabolismo de la proteína precursora de amiloide.
Año de publicación:
2012
Identificación de PubMed:
22272245
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Cinco millones y medio de personas sólo en Estados Unidos padecen la enfermedad. Es la sexta causa de muerte en Estados Unidos. La atención a los afligidos cuesta 200 mil millones de dólares al año. Un asombroso 1 de cada 8 estadounidenses mayores lo padece. Es la enfermedad de Alzheimer, una enfermedad devastadora sin cura y sin causa conocida. Los científicos sospechan que la enfermedad se ve agravada por depósitos cerebrales anormales de dos proteínas conocidas como beta-amiloide y tau, pero no se sabe qué causa que estas proteínas se comporten de manera aberrante. Dado que ambas proteínas tienen composiciones exclusivamente humanas, ha sido difícil abordar completamente su comportamiento en modelos animales, aunque trabajos recientes sugieren que el transporte defectuoso de proteínas y otras cargas dentro de las células nerviosas puede conducir a un comportamiento alterado de la beta amiloide y la tau. Por lo tanto, utilizamos un sistema modelo humano basado en células madre pluripotentes humanas (células capaces de dar lugar a cualquier tipo de célula en el cuerpo) para probar la idea de que un transporte deficiente de materiales dentro de las células nerviosas puede provocar niveles anormales de beta amiloide y tau. . Generamos células pluripotentes humanas con niveles reducidos de una proteína esencial para el transporte de muchas cargas dentro de las células nerviosas y probamos cómo esto afectaba la producción de los cultivos de células nerviosas, así como los niveles de beta amiloide y tau. Nuestros resultados indican que perturbar el transporte de esta manera puede afectar la producción de células nerviosas. Además, estos cultivos de células nerviosas contienen menos proteínas beta y tau amiloides. Así, hemos creado un sistema modelo humano con el que probar el papel del transporte intracelular en cualquier tipo de célula humana y hemos demostrado que alterar el transporte intracelular puede alterar los niveles de beta amiloide y tau en las células nerviosas humanas. Este sistema modelo humano será útil para futuros estudios que aborden las posibles causas y posibles tratamientos de la enfermedad de Alzheimer.
Resumen científico:
La etiología de la enfermedad de Alzheimer (EA) esporádica es en gran medida desconocida, aunque la evidencia implica a las moléculas características patológicas beta amiloide (Abeta) y Tau fosforilada. El trabajo en modelos animales sugiere que la alteración del transporte axonal causada por la disfunción de la Kinesina-1 perturba los niveles de Abeta y Tau fosforilada en los tejidos neurales, pero se desconoce la relevancia de las funciones dependientes de la Kinesina-1 para la enfermedad humana. Para comenzar a abordar este problema, generamos células madre embrionarias humanas hESC que expresan niveles reducidos de la subunidad Kinesin-1 de la cadena ligera de cinesina 1 (KLC1) para usarlas como fuente de cultivos neuronales humanos. A pesar de la reducción de KLC1, las hESC indiferenciadas exhibieron una morfología de colonia y una expresión de marcadores de pluripotencia aparentemente normales. Los cultivos neuronales diferenciados derivados de hESC suprimidas con KLC1 contenían rosetas neuronales, pero una mayor diferenciación reveló cambios morfológicos obvios junto con niveles reducidos de proteínas neuronales asociadas a microtúbulos, incluidas Tau y Abeta menos secretada, lo que respalda la conexión previamente establecida entre KLC1, Tau y Abeta. Curiosamente, los precursores neuronales (NP) suprimidos por KLC1, aislados utilizando una firma de marcador de superficie celular conocida por identificar las células que dan lugar a neuronas y glía, a diferencia de las células de control, no lograron proliferar. Sugerimos que KLC1 es necesario para la diferenciación neuronal humana normal, asegurando el metabolismo adecuado de las moléculas APP y Tau asociadas a la EA y para la proliferación de NP. Debido a que el metabolismo alterado de la APP está relacionado con la EA, este sistema modelo de cultivo de células humanas no solo será una herramienta útil para comprender el papel de KLC1 en la regulación de la producción, el transporte y la renovación de APP y Tau en las neuronas, sino también para definir la función esencial. (s) de KLC1 en NP y su progenie. Este conocimiento debería tener implicaciones importantes para las enfermedades neurodegenerativas y del neurodesarrollo humano.