La poliadenilación intrónica de PDGFRalfa en células madre residentes atenúa la fibrosis muscular.
Año de publicación:
2016
Identificación de PubMed:
27894125
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα) es una proteína que está anclada en la superficie celular. Esta proteína exhibe efectos divergentes en el músculo esquelético. A niveles fisiológicos, la señalización a través de esta proteína promueve el desarrollo muscular en embriones en crecimiento y la formación de nuevos vasos sanguíneos en el músculo lesionado en proceso de regeneración en animales adultos. Sin embargo, la actividad anormalmente alta de esta proteína que a menudo se encuentra en músculos envejecidos o enfermos provoca la acumulación de tejidos cicatriciales después de una lesión muscular, lo que interfiere con la función muscular y limita la eficacia de las terapias basadas en genes y células para los trastornos musculares. Aunque existe evidencia convincente sobre el papel de esta proteína en la formación de tejido cicatricial, se sabe poco sobre las células a través de las cuales actúa esta vía. Aquí mostramos en ratones que la señalización a través de esta proteína regula una población de células residentes del músculo esquelético que desempeñan un papel de apoyo en la reparación muscular pero que también pueden causar acumulación de tejido cicatricial cuando se regulan de manera aberrante. Descubrimos que estas células poseen diferentes formas de procesar la proteína PDGFRα para generar variantes largas y cortas. La variante corta actúa para prevenir la sobreactivación de esta proteína y vía y, por lo tanto, inhibe la formación de tejido cicatricial. Estos hallazgos proporcionan mecanismos novedosos para una posible intervención terapéutica de la acumulación de tejido cicatricial después de una lesión muscular o durante el envejecimiento.
Resumen científico:
El receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRalpha) exhibe efectos divergentes en el músculo esquelético. A niveles fisiológicos, la señalización a través de este receptor promueve el desarrollo muscular en embriones en crecimiento y la angiogénesis en el músculo adulto en regeneración. Sin embargo, tanto el aumento de la abundancia del ligando PDGF como el aumento de la actividad de la vía PDGFRalfa causan fibrosis patológica. Esta deposición excesiva de colágeno, que se observa en músculos envejecidos y enfermos, interfiere con la función muscular y limita la eficacia de las terapias basadas en genes y células para los trastornos musculares. Aunque existe evidencia convincente sobre el papel de PDGFRalpha en la fibrosis, se sabe poco sobre las células a través de las cuales actúa esta vía. Aquí mostramos en ratones que la señalización de PDGFRalfa regula una población de progenitores fibro/adipogénicos (FAP) residentes en los músculos que desempeñan un papel de apoyo en la regeneración muscular pero que también pueden causar fibrosis cuando se regulan de manera aberrante. Descubrimos que las FAP producen múltiples variantes transcripcionales de Pdgfra con diferentes sitios de poliadenilación, incluida una variante intrónica que codifica una isoforma de proteína que contiene un dominio de quinasa truncado. Esta variante, regulada positivamente durante la regeneración, actúa como señuelo para inhibir la señalización de PDGF y prevenir la sobreactivación de FAP. Además, el aumento de la expresión de esta isoforma limita la fibrosis in vivo en ratones, lo que sugiere tanto la relevancia biológica como el potencial terapéutico de modular los patrones de poliadenilación en poblaciones de células madre.