Células T CAR GD2 intravenosas e intracraneales para gliomas difusos de línea media H3K27M(+).

Año de publicación:

2025

Autores:

Michelle Monje, Jasia Mahdi, Robbie Majzner, Kristen W Yeom, Liora M Schultz, Rebecca M Richards, Valentin Barsan, Kun-Wei Song, Jen Kamens, Christina Baggott, Michael Kunicki, Skyler P Rietberg, Alexandria Sung Lim, Agnes Reschke, Sharon Mavroukakis, Emily Egeler, Jennifer Moon, Shabnum Patel, Harshini Chinnasamy, Courtney Erickson, Ashley Jacobs, Allison K Duh, Ramya Tunuguntla, Dorota Danuta Klysz, Carley Fowler, Sean Green, Barbara Beebe, Casey Carr, Michelle Fujimoto, Annie Kathleen Brown, Ann-Louise G Petersen, Catherine McIntyre, Aman Siddiqui, Nadia Lepori-Bui, Katlin Villar, Kymhuynh Pham, Rachel Bove, Eric Musa, Warren D Reynolds, Adam Kuo, Snehit Prabhu, Lindsey Rasmussen, Timothy T Cornell, Sonia Partap, Paul G Fisher, Cynthia J Campen, Gerald Grant, Laura Prolo, Xiaobu Ye, Bita Sahaf, Kara L Davis, Steven A Feldman, Sneha Ramakrishna, Crystal Mackall

Identificación de PubMed:

39537919

Subvenciones de financiación:

Ensayo clínico de fase 1 de células T autólogas del receptor del antígeno quimérico GD2 para gliomas pontinos intrínsecos difusos y gliomas difusos de la línea media espinal

Resumen público:

Los gliomas difusos de línea media (GDM) con mutación H3K27M expresan altos niveles del disialogangliósido GD2 (ref. 1). Las células T modificadas con receptor de antígeno quimérico dirigidas a GD2 (GD2-CART) erradicaron los GDM en modelos preclínicos¹. En el brazo A del ensayo de fase I n.° NCT04196413 (ref. 2), se administró una dosis intravenosa (IV) de GD2-CART autólogas a pacientes con GDM pontino (DIPG) o espinal (sDMG) con mutación H3K27M en dos niveles de dosis (ND1, 1 × 10⁶ kg⁻¹; ND2, 3 × 10⁶ kg⁻¹) tras quimioterapia linfodepletora. Los pacientes con beneficio clínico o en las pruebas de imagen fueron candidatos para recibir posteriormente infusiones intracraneales intracerebroventriculares (ICV) (10–30 × 10⁶ GD2-CART). Los objetivos primarios fueron la viabilidad de la fabricación, la tolerabilidad y la identificación de la dosis intravenosa máxima tolerada. Los objetivos secundarios incluyeron evaluaciones preliminares del beneficio. Trece pacientes se inscribieron, de los cuales 11 recibieron GD2-CART intravenoso durante el estudio (n = 3 DL1 [3 DIPG]; n = 8 DL2 [6 DIPG, 2 sDMG]). La fabricación de GD2-CART fue exitosa para todos los pacientes. No se observó toxicidad limitante de la dosis con DL1, pero tres pacientes experimentaron síndrome de liberación de citocinas limitante de la dosis con DL2, estableciendo DL1 como la dosis intravenosa máxima tolerada. Nueve pacientes recibieron infusiones intracerebroventriculares (ICV), sin toxicidad limitante de la dosis. Todos los pacientes presentaron neurotoxicidad asociada a la inflamación tumoral, la cual se controló de forma segura mediante monitorización y cuidados intensivos. Cuatro pacientes mostraron reducciones volumétricas tumorales importantes (52 %, 54 %, 91 % y 100 %), y otros tres pacientes mostraron reducciones menores. Un paciente presentó una respuesta completa que se mantiene durante más de 30 meses desde su inclusión en el estudio. Nueve pacientes mostraron mejoría neurológica, medida mediante una escala de mejoría clínica predefinida según el protocolo. La administración secuencial intravenosa (IV), seguida de la administración intracerebroventricular (ICV) de GD2-CART, indujo regresión tumoral y mejoría neurológica en pacientes con DIPG y en aquellos con sDMG.

Resumen científico:

Los gliomas difusos de línea media (GDM) con mutación H3K27M expresan altos niveles del disialogangliósido GD2 (ref. (1)). Las células T modificadas con receptor de antígeno quimérico dirigidas a GD2 (GD2-CART) erradicaron los GDM en modelos preclínicos (1). En el brazo A del ensayo de fase I n.° NCT04196413 (ref. (2)), se administró una dosis intravenosa (IV) de GD2-CART autóloga a pacientes con GDM pontino (DIPG) o espinal (sDMG) con mutación H3K27M en dos niveles de dosis (DL1, 1 × 10⁶ kg⁻¹; DL2, 3 × 10⁶ kg⁻¹) tras quimioterapia linfodepletora. Los pacientes con beneficio clínico o en las pruebas de imagen fueron elegibles para recibir posteriormente infusiones intracraneales intracerebroventriculares (ICV) (10-30 × 10⁶ GD2-CART). Los objetivos primarios fueron la viabilidad de la fabricación, la tolerabilidad y la identificación de la dosis intravenosa máxima tolerada. Los objetivos secundarios incluyeron evaluaciones preliminares del beneficio. Trece pacientes se inscribieron, de los cuales 11 recibieron GD2-CART intravenoso durante el estudio (n = 3 DL1 [3 DIPG]; n = 8 DL2 [6 DIPG, 2 sDMG]). La fabricación de GD2-CART fue exitosa para todos los pacientes. No se observó toxicidad limitante de la dosis con DL1, pero tres pacientes experimentaron síndrome de liberación de citocinas limitante de la dosis con DL2, estableciendo DL1 como la dosis intravenosa máxima tolerada. Nueve pacientes recibieron infusiones intracerebroventriculares (ICV), sin toxicidad limitante de la dosis. Todos los pacientes presentaron neurotoxicidad asociada a la inflamación tumoral, la cual se controló de forma segura mediante monitorización y cuidados intensivos. Cuatro pacientes mostraron reducciones volumétricas tumorales importantes (52 %, 54 %, 91 % y 100 %), y otros tres pacientes mostraron reducciones menores. Un paciente presentó una respuesta completa que se mantiene durante más de 30 meses desde su inclusión en el estudio. Nueve pacientes mostraron mejoría neurológica, medida mediante una escala de mejoría clínica predefinida según el protocolo. La administración secuencial intravenosa (IV), seguida de la administración intracerebroventricular (ICV) de GD2-CART, indujo regresión tumoral y mejoría neurológica en pacientes con DIPG y en aquellos con sDMG.