La actividad de respuesta integrada al estrés marca las células madre en la hematopoyesis normal y la leucemia.
Año de publicación:
2018
Identificación de PubMed:
30380403
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Las células madre sanguíneas o hematopoyéticas dentro de la médula ósea son responsables del mantenimiento de por vida del sistema sanguíneo adulto, proporcionando la base para el trasplante clínico de médula ósea o de células madre. Sin embargo, los mecanismos que regulan su mantenimiento y funcionamiento durante toda la vida aún no se conocen bien. En este artículo, identificamos un papel para la actividad de la vía integrada de respuesta al estrés en la función de HSC. Las células madre leucémicas también muestran una actividad de vía similar, lo que sugiere nuevos enfoques para identificar y atacar estas poblaciones de células madre que causan recaídas.
Resumen científico:
El mantenimiento permanente del sistema sanguíneo requiere un equilibrio entre la eliminación de las células madre hematopoyéticas (HSC) dañadas y la supervivencia a largo plazo del conjunto de HSC. Las perturbaciones graves de la homeostasis celular dan como resultado una rápida pérdida de HSC para mantener la pureza clonal. Sin embargo, los procesos homeostáticos normales también pueden generar estrés de nivel inferior; Aún se desconoce cómo sobreviven las HSC a estas condiciones. Aquí mostramos que la respuesta integrada al estrés (ISR) es excepcionalmente activa en las HSC y facilita su persistencia. La activación del factor de transcripción 4 (ATF4) media en la ISR y se expresa altamente en las HSC debido a la escasez del complejo de iniciación de la traducción eIF2. La privación de aminoácidos da como resultado una regulación positiva de ATF2 dependiente de la fosforilación de eIF4alfa, lo que promueve la supervivencia de HSC. Las células primitivas de leucemia mieloide aguda (AML) también muestran escasez de eIF2 y la actividad ISR marca las células madre de leucemia (LSC) en muestras primarias de AML. Estos hallazgos identifican un vínculo entre la ISR y la supervivencia de las células madre en contextos normales y leucémicos.