Inhibición del cáncer de páncreas invasivo: restauración de la apoptosis celular mediante la activación de p53 mitocondrial.
Año de publicación:
2019
Identificación de PubMed:
30906636
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) constituye >90% de los cánceres de páncreas (CP) y es uno de los tumores humanos más agresivos. Las quimioterapias estándar para el PDAC (p. ej., gemcitabina, FOLFIRINOX, etc.) han demostrado ser en gran medida ineficaces. En este documento, presentamos una nueva molécula (es decir, el compuesto 1) que inhibe potentemente la proliferación e induce la apoptosis de las células PDAC. Como observamos en otros tipos de cáncer (es decir, colorrectal, cáncer de mama), el efecto de 1 contra las células PDAC también está relacionado con la desestabilización de los microtúbulos y la activación del punto de control del daño del ADN. Sin embargo, en las células PDAC, el efecto inhibidor de 1 estaba controlado principalmente por la apoptosis mitocondrial dependiente de p53. El compuesto 1 funcionó con células de diferentes estados mutantes de p53 y afectó la activación/fosforilación de p53 no simplemente estabilizando la proteína p53 sino antagonizando los efectos antiapoptóticos de Bcl-xL y restaurando p53 para activar las vías apoptóticas mitocondriales (es decir, liberación de citocromo c, caspasa). activación y escisión de PARP). El compuesto 1 fue más eficaz que una terapia de combinación típica de PDAC (es decir, gemcitabina con paclitaxel) y mostró sinergismo en la inhibición de la proliferación celular de PDAC con gemcitabina (o gemcitabina con paclitaxel). Esta sinergia varió entre diferentes tipos de células PDAC y estuvo parcialmente controlada por la fosforilación de p53 en Serine15 (fosfo-Ser15-p53). Los estudios in vivo en un modelo murino singénico ortotópico mostraron que 1 (20 mg/kg/día, 28 días, ip) inhibió el crecimiento tumoral en un 65 % en comparación con los ratones tratados con vehículo. No se observó toxicidad aguda o crónica aparente. Por tanto, el compuesto 1 utiliza un mecanismo de acción distinto para inhibir el crecimiento de PC in vitro e in vivo y es un nuevo compuesto anti-PDAC.
Resumen científico:
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) constituye >90% de los cánceres de páncreas (CP) y es uno de los tumores humanos más agresivos. Las quimioterapias estándar para el PDAC (p. ej., gemcitabina, FOLFIRINOX, etc.) han demostrado ser en gran medida ineficaces. En este documento, presentamos una nueva molécula (es decir, el compuesto 1) que inhibe potentemente la proliferación e induce la apoptosis de las células PDAC. Como observamos en otros tipos de cáncer (es decir, colorrectal, cáncer de mama), el efecto de 1 contra las células PDAC también está relacionado con la desestabilización de los microtúbulos y la activación del punto de control del daño del ADN. Sin embargo, en las células PDAC, el efecto inhibidor de 1 estaba controlado principalmente por la apoptosis mitocondrial dependiente de p53. El compuesto 1 funcionó con células de diferentes estados mutantes de p53 y afectó la activación/fosforilación de p53 no simplemente estabilizando la proteína p53 sino antagonizando los efectos antiapoptóticos de Bcl-xL y restaurando p53 para activar las vías apoptóticas mitocondriales (es decir, liberación de citocromo c, caspasa). activación y escisión de PARP). El compuesto 1 fue más eficaz que una terapia de combinación típica de PDAC (es decir, gemcitabina con paclitaxel) y mostró sinergismo en la inhibición de la proliferación celular de PDAC con gemcitabina (o gemcitabina con paclitaxel). Esta sinergia varió entre diferentes tipos de células PDAC y estuvo parcialmente controlada por la fosforilación de p53 en Serine15 (fosfo-Ser15-p53). Los estudios in vivo en un modelo murino singénico ortotópico mostraron que 1 (20 mg/kg/día, 28 días, ip) inhibió el crecimiento tumoral en un 65 % en comparación con los ratones tratados con vehículo. No se observó toxicidad aguda o crónica aparente. Por tanto, el compuesto 1 utiliza un mecanismo de acción distinto para inhibir el crecimiento de PC in vitro e in vivo y es un nuevo compuesto anti-PDAC.