El desequilibrio entre pSmad3 y Notch induce inhibidores de CDK en células madre musculares viejas.

El músculo esquelético adulto se regenera vigorosamente a lo largo de la vida de un organismo, pero a medida que el músculo envejece, su capacidad de reparación disminuye y finalmente falla. Trabajos anteriores sugieren que el potencial regenerativo de las células madre musculares (células satélite) no se activa en el músculo viejo debido a una disminución en la activación de Notch, y que puede rejuvenecerse mediante la activación local forzada de Notch. Aquí informamos que, además de la pérdida de activación de Notch, el músculo viejo produce un factor de crecimiento transformante (TGF)-beta excesivo (pero no miostatina), que induce niveles inusualmente altos de TGF-beta pSmad3 en las células satélite residentes e interfiere con su capacidad regenerativa. Es importante destacar que Notch endógeno y pSmad3 se antagonizan entre sí en el control de la proliferación de células satélite, de modo que la activación de Notch bloquea la regulación positiva dependiente de TGF-beta de los inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) p15, p16, p21 y p27, mientras que la inhibición de Notch los induce. Además, en las células madre musculares, la actividad de Notch determina la unión de pSmad3 a los promotores de estos reguladores negativos de la progresión del ciclo celular. La atenuación de TGF-beta/pSmad3 en músculos viejos y lesionados restaura la regeneración de las células satélite in vivo. Así, un equilibrio entre pSmad3 endógeno y Notch activo controla la competencia regenerativa de las células madre musculares, y la desregulación de este equilibrio en el micronicho muscular antiguo interfiere con la regeneración.