Los niveles más altos de alanina transaminasa sérica en ratones transgénicos activadores de plasminógeno de tipo uroquinasa macho se asocian con un mejor injerto de hepatocitos, pero no con células endoteliales sinusoidales del hígado.
Año de publicación:
2017
Identificación de PubMed:
28713641
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El efecto del sexo sobre la enfermedad y el resultado del tratamiento es un parámetro importante en la investigación biomédica. Evaluamos el efecto del sexo en un modelo de daño hepático en roedores y descubrimos que los ratones macho tenían niveles más altos de daño hepático que las hembras según un análisis de sangre comúnmente utilizado que mide el daño hepático. Se encontró que la enzima hepática alanina transaminasa sérica estaba en niveles más altos en ratones machos que en hembras. Luego evaluamos los efectos de un mayor daño hepático en nuestra capacidad de trasplantar células humanas en los hígados de ratones machos y hembras. Como se anticipó, se observaron niveles más altos de injerto de hepatocitos, en promedio, en ratones machos que en hembras, lo que confirma que el grado de daño hepático afecta directamente la capacidad de los hepatocitos trasplantados para injertar el hígado. También evaluamos otros dos tipos de células, progenitores sanguíneos y células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC). Las modestas diferencias en el daño hepático entre ratones machos y hembras no afectaron el injerto de células madre sanguíneas o LSEC. El injerto de LSEC fue de particular interés para nuestro proyecto, ya que estas células son la fuente del factor VIII, el factor de coagulación afectado en pacientes con hemofilia A. Anteriormente hemos observado un injerto robusto de LSEC en nuestros ratones con enfermedad hepática. Los hallazgos de que diferencias modestas en el grado de daño de los hepatocitos en estos ratones no afectan notablemente el grado de injerto de LSEC apuntan a un efecto umbral en cómo el daño de los hepatocitos afecta el injerto de LSEC. Estos hallazgos nos ayudan a comprender mejor cómo el daño de los hepatocitos afecta el injerto de LSEC en nuestro modelo de ratón. Comprender el mecanismo del injerto de LSEC en este modelo puede ayudarnos a diseñar métodos de trasplante de LSEC para tratar la hemofilia A.
Resumen científico:
Se investigaron los efectos del sexo sobre el grado de daño hepático y el injerto de células humanas en ratones transgénicos con activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA-NOG) inmunodeficientes. El daño hepático, medido mediante los niveles séricos de alanina transaminasa (ALT), se comparó en ratones uPA-NOG machos y hembras de diferentes edades. Los ratones macho tenían niveles de ALT significativamente más altos que las hembras con una mediana de 334 versus 158 U/L en ratones transgénicos homocigotos, respectivamente. A los ratones se les trasplantaron hepatocitos adultos humanos o células de hígado fetal y se analizó cualquier correlación entre el injerto de hepatocitos, células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC) y células hematopoyéticas con el grado de daño hepático. El injerto de hepatocitos se midió mediante los niveles de albúmina humana en el suero de ratón. Los niveles más altos de ALT se correlacionaron con un mayor injerto de hepatocitos, lo que resultó en niveles de albúmina en ratones macho que fueron 9.6 veces más altos que en las hembras. La LSEC y el injerto de células hematopoyéticas se midieron mediante análisis de citometría de flujo del hígado y la médula ósea del ratón. La LSEC y el injerto hematopoyético no difirieron entre los receptores de trasplantes masculinos y femeninos. Por tanto, el sexo de los ratones uPA-NOG afecta el grado de daño hepático, lo que se refleja en los niveles de injerto de hepatocitos humanos. Sin embargo, los altos niveles de injerto de LSEC observados en ratones uPA-NOG no mejoran aún más entre los ratones macho, lo que sugiere que un umbral más bajo de daño hepático es suficiente para mejorar el injerto de células endoteliales. En este modelo no se observaron diferencias de sexo descritas anteriormente en el injerto de células madre hematopoyéticas humanas en ratones inmunodeficientes.