La inactividad de las células madre hematopoyéticas promueve la reparación y la mutagénesis del ADN propensas a errores.

La mayoría de las células madre adultas, incluidas las células madre hematopoyéticas (HSC), se mantienen en estado de reposo o inactividad in vivo. Se considera ampliamente que la quietud es un mecanismo protector esencial para las células madre que minimiza el estrés endógeno causado por la respiración celular y la replicación del ADN. Nuestro trabajo demuestra que la inactividad de HSC también puede tener efectos perjudiciales. Descubrimos que las HSC sobreviven al efecto letal de la radiación ionizante (IR) debido a la mejora de la expresión de genes pro-supervivencia y la fuerte activación de la respuesta al daño del ADN mediada por p53. Mostramos que las HSC inactivas y en proliferación están igualmente radioprotegidas pero utilizan diferentes tipos de mecanismos de reparación del ADN. Describimos cómo la reparación del ADN mediada por la unión de extremos no homólogos (NHEJ) en HSC inactivas se asocia con la adquisición de reordenamientos genómicos, que pueden persistir in vivo y contribuir a anomalías hematológicas, incluida la pérdida de función. Nuestros resultados demuestran que la inactividad es un arma de doble filo que hace que las HSC sean intrínsecamente vulnerables a la mutagénesis después de un daño en el ADN. Nuestros hallazgos tienen implicaciones importantes para la biología del cáncer. Indican que las células madre inactivas, ya sean normales o cancerosas, son particularmente propensas a adquirir mutaciones, lo que anula el dogma actual de que el desarrollo del cáncer requiere absolutamente la proliferación celular. Explican por qué las células madre iniciadoras de leucemia (LSC, por sus siglas en inglés) inactivas, que actualmente sobreviven al tratamiento en la mayoría de las leucemias, de hecho representan un reservorio peligroso para mutaciones adicionales que pueden contribuir a la recaída y/o evolución de la enfermedad, y enfatizan la urgente necesidad de desarrollar células madre iniciadoras de leucemia (LSC, por sus siglas en inglés) inactivas, que actualmente sobreviven al tratamiento en la mayoría de las leucemias. Terapias anti-LSC. Nuestros resultados también tienen aplicaciones clínicas directas para minimizar el riesgo de leucemia relacionada con la terapia después del tratamiento de tumores sólidos con agentes citotóxicos. Al mostrar que las HSC en proliferación tienen tasas de mutación significativamente menores, sin cambios asociados en la radiorresistencia, sugieren que podría ser beneficioso inducir a las HSC a entrar en el ciclo antes de la terapia con agentes que dañan el ADN para mejorar la fidelidad de la reparación del ADN en las HSC y reduce así el riesgo de desarrollar leucemia. Si bien esta posibilidad aún debe probarse en la clínica utilizando agentes aprobados por la FDA como el G-CSF, ofrece nuevas e interesantes direcciones para limitar los efectos secundarios nocivos del tratamiento del cáncer. Nuestros hallazgos también tienen amplias implicaciones biológicas para la función de los tejidos. Si bien el mecanismo de reparación del ADN utilizado por las HSC inactivas puede producir células defectuosas, no es perjudicial para el organismo en términos evolutivos. El sistema de células madre sanguíneas está diseñado para apoyar al cuerpo durante sus años de reproducción sexual, de modo que el genoma pueda transmitirse. La capacidad de las HSC inactivas para sobrevivir y reparar rápidamente el ADN en respuesta al estrés genotóxico respalda este objetivo, y el riesgo de adquirir suficientes mutaciones dañinas en estos años es mínimo. El problema ocurre con la edad, ya que las células han pasado toda la vida respondiendo a las agresiones que ocurren naturalmente y a los efectos de los rayos X, los medicamentos y las quimioterapias. En este contexto, la acumulación de reparaciones defectuosas del ADN mediadas por NHEJ y los daños genómicos resultantes podrían ser un contribuyente importante a la pérdida de función que ocurre con la edad en las HSC y al desarrollo de trastornos hematológicos relacionados con la edad.