La inhibición de HDAC imparte efectos transgeneracionales beneficiosos en ratones con enfermedad de Huntington a través de la alteración del ADN y la metilación de histonas.

Cada vez hay más pruebas que demuestran que los factores epigenéticos pueden influir profundamente en la expresión genética y, a su vez, influir en la resistencia o susceptibilidad a las enfermedades. Los fármacos epigenéticos, como los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), están abriéndose camino en la práctica clínica, aunque sus mecanismos de acción exactos no están claros. Para identificar los mecanismos asociados con la inhibición de HDAC, realizamos análisis de microarrays en muestras de cerebro y músculo tratadas con el inhibidor dirigido a HDAC1/3, HDACi 4b. Los análisis de rutas de conjuntos de datos de microarrays implican que la metilación del ADN está significativamente asociada con la inhibición de HDAC. Una evaluación adicional de los cambios de metilación del ADN provocados por HDACi 4b en fibroblastos humanos de controles normales y pacientes con enfermedad de Huntington (EH) utilizando el BeadChip Infinium HumanMethylation450 reveló un subconjunto limitado, pero superpuesto, de sitios CpG metilados que fueron alterados por la inhibición de HDAC en pacientes normales. y células HD. Entre los loci alterados de los genes ligados al cromosoma Y, KDM5D, que codifica la desmetilasa 5D específica de Lys (K), mostró un aumento de la metilación en varios sitios CpG tanto en células normales como en células HD, así como en ADN aislado de esperma de células tratadas con fármacos. ratones machos. Además, demostramos que la descendencia de la primera generación filial (F1) de ratones transgénicos HD macho tratados con fármacos muestra fenotipos de enfermedad de HD significativamente mejorados en comparación con la descendencia F1 de ratones transgénicos HD macho tratados con vehículo, en asociación con una mayor expresión de Kdm5d y una disminución de la histona H3. Metilación de Lys4 (K4) (H3K4) en el SNC de la descendencia masculina. Además, mostramos que la sobreexpresión de Kdm5d en células estriatales HD mutantes mejora significativamente los déficits metabólicos. Estos hallazgos indican que los inhibidores de HDAC pueden provocar efectos transgeneracionales, a través de la interacción entre diferentes mecanismos epigenéticos, para tener un impacto beneficioso en los fenotipos de las enfermedades.