El empalme incorrecto de la glucógeno sintasa quinasa 3beta contribuye a la generación de células madre de leucemia.

La evidencia reciente sugiere que una población rara de células madre cancerosas (CSC) autorrenovables es responsable de la progresión del cáncer y la resistencia terapéutica. La leucemia mieloide crónica (LMC) representa un paradigma importante para comprender los eventos genéticos y epigenéticos involucrados en la producción de CSC. La CML progresa desde una fase crónica (CP) en células madre hematopoyéticas (HSC) que albergan la translocación BCR-ABL, hasta una crisis blástica (BC), caracterizada por una activación aberrante de beta-catenina dentro de los progenitores de granulocitos-macrófagos (GMP). Una barrera importante para predecir e inhibir la transformación de la crisis explosiva ha sido la identificación de mecanismos que impulsan la activación de la beta-catenina. Aquí mostramos que los progenitores mieloides de BC CML, en particular GMP, trasplantan leucemia en serie en ratones inmunodeprimidos y, por lo tanto, se enriquecen con células madre de leucemia (LSC). En particular, la secuenciación del ADNc de los genes reguladores de la vía Wnt/beta-catenina, incluida la poliposis coli adenomatosa, GSK3beta, axina 1, beta-catenina, factor potenciador linfoide 1, ciclina D1 y c-myc, reveló una nueva deleción de empalme en el marco. del dominio GSK3beta quinasa en el GMP de muestras de BC que no fue detectable mediante secuenciación en blastos o progenitores normales. Además, los progenitores de BC CML con GSK3beta mal empalmados tienen una expresión mejorada de beta-catenina, así como un potencial de injerto en serie, mientras que la reintroducción de GSK3beta de longitud completa reduce tanto la reubicación in vitro como el injerto leucémico. Proponemos que CP CML se inicia mediante la expresión de BCR-ABL en un clon de HSC, pero que la progresión a BC puede incluir un empalme incorrecto de GSK3beta en GMP LSC, lo que permite que la beta-catenina no fosforilada participe en la autorrenovación de LSC. El empalme incorrecto de GSK3beta representa un mecanismo único para la aparición de BC CML LSC y podría proporcionar un nuevo objetivo diagnóstico y terapéutico.