Corrección genética de fenotipos de tauopatía en neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos.
Año de publicación:
2013
Identificación de PubMed:
24319659
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Las tauopatías representan un grupo de trastornos neurodegenerativos caracterizados por la acumulación de proteína TAU patológica en el cerebro. Presentamos un modelo neuronal humano de tauopatía derivado de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) que portan una mutación TAU-A152T. Utilizando la edición de genes mediada por nucleasa de dedos de zinc, generamos dos líneas iPSC isogénicas: una con la mutación corregida y otra con la mutación homocigótica diseñada. La mutación A152T aumentó la fragmentación y fosforilación de TAU, lo que provocó neurodegeneración y especialmente degeneración axonal. Estos fenotipos celulares coincidieron con los observados en un paciente con TAU-A152T. Tras la corrección de la mutación, se restauraron las morfologías neuronales y axonales normales, acompañadas de disminuciones en la fragmentación y fosforilación de TAU, mientras que la gravedad de la tauopatía se intensificó en las neuronas con la mutación homocigótica. Estas líneas isogénicas de TAU-iPSC representan un avance fundamental hacia el modelado preciso y el estudio mecanicista de tauopatías con neuronas humanas y serán invaluables para los esfuerzos de detección de fármacos y futuras terapias basadas en células.
Resumen científico:
Las tauopatías representan un grupo de trastornos neurodegenerativos caracterizados por la acumulación de proteína TAU patológica en el cerebro. Presentamos un modelo neuronal humano de tauopatía derivado de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) que portan una mutación TAU-A152T. Utilizando la edición de genes mediada por nucleasa de dedos de zinc, generamos dos líneas iPSC isogénicas: una con la mutación corregida y otra con la mutación homocigótica diseñada. La mutación A152T aumentó la fragmentación y fosforilación de TAU, lo que provocó neurodegeneración y especialmente degeneración axonal. Estos fenotipos celulares coincidieron con los observados en un paciente con TAU-A152T. Tras la corrección de la mutación, se restauraron las morfologías neuronales y axonales normales, acompañadas de disminuciones en la fragmentación y fosforilación de TAU, mientras que la gravedad de la tauopatía se intensificó en las neuronas con la mutación homocigótica. Estas líneas isogénicas de TAU-iPSC representan un avance fundamental hacia el modelado preciso y el estudio mecanicista de tauopatías con neuronas humanas y serán invaluables para los esfuerzos de detección de fármacos y futuras terapias basadas en células.