Generación de pulmones funcionales mediante complementación condicional de blastocistos utilizando células madre pluripotentes.

Millones de personas en todo el mundo con enfermedad pulmonar terminal incurable mueren debido a opciones de tratamiento inadecuadas y a la disponibilidad limitada de órganos de donantes para trasplantes de pulmón(1). Las estrategias actuales de bioingeniería para regenerar el pulmón no han podido replicar su extraordinaria diversidad celular y su compleja disposición tridimensional, que son indispensables para el intercambio de gases que sustenta la vida(2,3). Aquí informamos la generación exitosa de pulmones funcionales en ratones a través de un enfoque de complementación condicional de blastocistos (CBC) que deja vacante un nicho específico en huéspedes quiméricos y permite el inicio de la organogénesis mediante células madre pluripotentes (PSC) de ratón donante. Mostramos que las PSC de donantes de tipo salvaje rescataron la formación de pulmones en embriones de ratones receptores genéticamente defectuosos que no podían especificar (debido a la mutación Ctnnb1 (cnull)) o expandir (debido a la mutación Fgfr2 (cnull)) los progenitores endodérmicos respiratorios tempranos. Los recién nacidos rescatados sobrevivieron hasta la edad adulta y tenían pulmones funcionalmente indistinguibles de los de sus compañeros de camada de tipo salvaje. La formación eficiente de quimeras y la complementación pulmonar requirieron condiciones de cultivo recientemente desarrolladas que mantuvieron el potencial de desarrollo de las PSC del donante y se asociaron con una hipometilación global del ADN y una mayor acetilación de histonas H4. Estos resultados allanaron el camino para el desarrollo de nuevas estrategias para generar pulmones en animales grandes para permitir el modelado de enfermedades pulmonares humanas, así como intervenciones terapéuticas basadas en células(4-6).