Firmas de expresión genética afectadas por la desregulación metilómica del ADN inducida por el alcohol en células madre embrionarias humanas.
Año de publicación:
2014
Identificación de PubMed:
24751885
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Se ha documentado el efecto teratogénico del alcohol y el abuso materno de alcohol durante la gestación puede provocar diversas lesiones fetales. Los defectos del desarrollo por abuso de alcohol durante la gestación han sido descritos, pero aún no hay respuesta sobre cuáles son los mecanismos específicos por los cuales el alcohol media estas lesiones. Es importante abordar esta cuestión para que podamos identificar a los niños afectados a una edad temprana e intervenir para prevenir o mitigar el daño. Debido a las limitaciones inherentes de los estudios realizados en humanos, el uso de modelos alternativos es importante para abordar estas preguntas sin respuesta. Las células madre embrionarias y las células madre adultas se han utilizado como modelos de estudio para revelar mecanismos moleculares y celulares en diversas vías de señalización. Son especialmente beneficiosos para estudios de desarrollo donde los modelos de estudio molecular/celular in vivo no están disponibles. Este informe ha demostrado el efecto adverso del EtOH en las firmas de expresión génica en hESC que potencialmente se provocan a través de alteraciones epigenéticas. Hemos perfilado aún más las marcas metilómicas del ADN de todo el genoma que se ven afectadas por EtOH en hESC. Nuestro conocimiento sobre el efecto del alcohol en las células madre será beneficioso para diseñar futuras aplicaciones clínicas de las células madre para mejorar la salud humana.
Resumen científico:
Las células madre, especialmente las células madre embrionarias humanas (hESC), son modelos útiles para estudiar los mecanismos moleculares de los trastornos humanos que se originan durante la gestación. El consumo de alcohol (etanol, EtOH) durante el embarazo causa una variedad de trastornos prenatales y posnatales denominados colectivamente trastornos del espectro alcohólico fetal (FASD). Para comprender mejor los eventos moleculares que conducen a los FASD, realizamos un análisis de todo el genoma de los efectos del EtOH sobre el mantenimiento y la diferenciación de las hESC en cultivo. El análisis de la red de coexpresión genética mostró alteraciones significativas en los perfiles genéticos de hESC diferenciadas o indiferenciadas tratadas con EtOH, particularmente aquellas asociadas con vías moleculares para procesos metabólicos, estrés oxidativo y propiedades neuronales de las células madre. Un análisis del metiloma del ADN de todo el genoma reveló alteraciones generalizadas inducidas por EtOH con hipermetilación significativa de muchas regiones de los cromosomas. Las hESC indiferenciadas fueron más vulnerables al efecto del EtOH que sus contrapartes diferenciadas, siendo la metilación en las regiones promotoras de los cromosomas 2, 16 y 18 en las hESC indiferenciadas las más afectadas por la exposición al EtOH. El análisis transcriptómico combinado y metilómico del ADN produjo una lista de genes relacionados con la diferenciación desregulados por los cambios de metilación del ADN inducidos por EtOH, que probablemente desempeñan un papel en las disminuciones inducidas por EtOH en la pluripotencia de hESC. El análisis de motivos de secuencia de ADN de genes alterados epigenéticamente por EtOH identificó motivos principales que representan sitios de unión potenciales para factores de transcripción. Estos hallazgos deberían ayudar a descifrar los mecanismos precisos de la teratogénesis inducida por el alcohol.