La disfunción de las interneuronas GABAérgicas altera la neurogénesis del hipocampo en ratones adultos con knockin de apolipoproteína E4.

La apolipoproteína (apo) E, una proteína con tres variantes comunes (apoE2, apoE3 y apoE4), es esencial para la homeostasis de los lípidos. Las personas portadoras de apoE4 tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a la contribución de la apoE4 a la enfermedad de Alzheimer aún no están claros. Hemos investigado la generación de nuevas neuronas, llamada neurogénesis, en ratones que no tienen apoE o que tienen apoE3 o apoE4 humana. Descubrimos que la neurogénesis se reduce en ratones que no tienen apoE y en ratones que tienen apoE4. En ratones sin apoE, el aumento de la señalización de BMP promovió la diferenciación de las células gliales a expensas de la neurogénesis. Por el contrario, en ratones con apoE4 humana, la maduración inhibidora de las neuronas recién nacidas mediada por entradas disminuyó. La fosforilación de tau, una característica de la enfermedad de Alzheimer, y los niveles de fragmentos neurotóxicos de apoE estaban elevados en las neuronas productoras de apoE4, lo que concomitantemente con una disminución de la supervivencia de las neuronas GABAérgicas inhibidoras. La mejora de la señalización inhibidora restableció la maduración neuronal y la neurogénesis en ratones que producían apoE4 a niveles normales. Estos hallazgos sugieren que la señalización inhibidora GABAérgica puede usarse para mitigar los efectos nocivos de la apoE4 sobre la neurogénesis.