Impactos funcionales de la caída de NRXN1 en el desarrollo neurológico en modelos de células madre.

Las deleciones exónicas en NRXN1 se han asociado con varios trastornos del desarrollo neurológico, incluidos el autismo, la esquizofrenia y el retraso del desarrollo. Sin embargo, el mecanismo molecular por el cual las deleciones de NRXN1 afectan el desarrollo neurológico aún no está claro. Aquí utilizamos células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC) y células madre embrionarias humanas (hESC) como modelos para investigar los impactos funcionales de la eliminación de NRXN1. Primero generamos hiPSC a partir de fibroblastos de la piel y las diferenciamos en células madre neurales (NSC). Redujimos la expresión de NRXN1 en NSC mediante un sistema de eliminación controlado basado en shRNAmir durante la diferenciación y monitoreamos la alteración del transcriptoma mediante RNA-Seq y PCR cuantitativa en varios momentos. Curiosamente, la reducción a la mitad de la expresión de NRXN1 resultó en cambios en los niveles de expresión de la vía de adhesión celular (20 genes, P = 2.8x10(-6)) y la vía de diferenciación neuronal (13 genes, P = 2.1x10(-4)), lo que implica que la perturbación de un solo gen puede afectar las redes biológicas importantes para el neurodesarrollo. Además, el marcador de astrocitos GFAP se redujo significativamente de una manera dependiente del tiempo que se correlacionó con la reducción de NRXN1. Esta observación se reprodujo tanto en hiPSC como en hESC. En resumen, según modelos in vitro, las eliminaciones de NRXN1 afectan varios procesos biológicos durante el desarrollo neurológico, incluida la adhesión sináptica y la diferenciación neuronal. Nuestro estudio destaca la utilidad de los modelos de células madre para comprender las funciones funcionales de las variaciones del número de copias (CNV) a la hora de conferir susceptibilidad a enfermedades del neurodesarrollo.