Flk2/Flt3 promueve el desarrollo mieloide y linfoide mediante la expansión de células progenitoras hematopoyéticas multipotentes que no se renuevan automáticamente.
Año de publicación:
2013
Identificación de PubMed:
24333663
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Las mutaciones activadoras en el receptor Flk2 son las mutaciones que se encuentran con mayor frecuencia en la leucemia mieloide aguda (LMA). Para determinar qué tipos de células sanguíneas requieren una etapa de expresión de Flk2 durante su desarrollo, analizamos ratones con deficiencia de Flk2. En ausencia de expresión de Flk2, observamos una capacidad deteriorada de las células madre y los progenitores para propagar tipos de células tanto mieloides como linfoides. Por lo tanto, la expresión de Flk2 es necesaria para mantener un número adecuado de células de todos los tipos de células sanguíneas.
Resumen científico:
Definir las vías de diferenciación es fundamental para comprender la patogénesis de los trastornos hematopoyéticos, incluida la leucemia. La función del receptor tirosina quinasa Flk2 (Flt3) en la promoción del desarrollo mieloide sigue estando mal definida, a pesar de estar comúnmente mutado en la leucemia mieloide aguda. Aquí, investigamos el efecto de la deficiencia de Flk2 en la mielopoyesis, centrándonos en la especificación de progenitores entre HSC y células maduras. Proporcionamos evidencia de que Flk2 es fundamental para la expansión proliferativa de progenitores multipotentes (MPP) que son precursores comunes de todos los linajes linfoides y mieloides, incluidas las células megacariocitos/eritroides (MegE). La deficiencia de Flk2 perjudicó la generación de progenitores linfoides y mieloides al anular la propagación de su precursor común. En estado estacionario, los mecanismos compensatorios posteriores enmascararon el efecto de la deficiencia de Flk2 en la producción de mieloide maduro, mientras que el trasplante de progenitores purificados reveló una generación alterada de todos los linajes maduros. La deficiencia de Flk2 no afectó la elección del linaje, disociando así el papel de Flk2 en la promoción de la expansión celular y la regulación del destino celular. Sorprendentemente, a pesar de afectar el desarrollo mieloide, la deficiencia de Flk2 brindó protección contra el insulto mieloablativo. Esta ventaja de supervivencia se atribuyó a la reducción del ciclo celular y la proliferación de progenitores en ratones con deficiencia de Flk2. Nuestros datos respaldan la existencia de un intermediario Flk2+ común para todos los linajes hematopoyéticos y brindan información sobre cómo las mutaciones activadoras de Flk2 promueven la malignidad hematopoyética en células mieloides que no expresan Flk2.