Terapia epigenética para la ataxia de Friedreich.

OBJETIVO: Investigar si un inhibidor de la histona desacetilasa (HDACi) sería eficaz en un modelo in vitro para la enfermedad neurodegenerativa ataxia de Friedreich (FRDA) y evaluar la seguridad y marcadores sustitutos de eficacia en un ensayo clínico de fase I en pacientes. MÉTODOS: Utilizamos un modelo de células neuronales FRDA humano, derivado de células madre pluripotentes inducidas por pacientes, para determinar la eficacia de una 2-aminobenzamida HDACi (109) como modulador de la expresión del gen FXN y las modificaciones de las histonas de la cromatina. Los pacientes con FRDA recibieron dosis en 4 cohortes, que oscilaron entre 30 mg/día y 240 mg/día del fármaco formulado HDACi 109, RG2833. Los pacientes fueron monitoreados para detectar efectos adversos, así como aumentos en el ARNm de FXN, la proteína frataxina y la modificación de la cromatina en las células sanguíneas. RESULTADOS: En el modelo de células neuronales, HDACi 109/RG2833 aumenta los niveles de ARNm de FXN y la proteína frataxina, con cambios concomitantes en el estado epigenético del gen. Las firmas de cromatina indican que la histona H3 lisina 9 es un residuo clave para el silenciamiento de genes mediante metilación y reactivación mediante acetilación, mediada por HDACi. El tratamiento farmacológico en pacientes con FRDA demostró un aumento de la acetilación del ARNm de FXN y de la lisina 3 H9 en células mononucleares de sangre periférica. No se encontraron problemas de seguridad. INTERPRETACIÓN: La exposición a fármacos que induce cambios epigenéticos en neuronas in vitro es comparable a la exposición requerida en pacientes para ver cambios epigenéticos en las células linfoides circulantes y aumentos en la expresión genética. Estos hallazgos proporcionan una prueba de concepto para el desarrollo de una terapia epigenética para esta enfermedad neurológica mortal.